MADRID, 20 (EUROPA PRESS)

leptin

Az idegtudósok a Tufts Egyetem Orvostudományi Karán, Boston, Massachusetts (Egyesült Államok) a CRISPR genomszerkesztéssel azonosították a hipotalamusz idegi körét, mint a hormon elhízás- és cukorbetegség-ellenes hatásainak közvetítésének fő mechanizmusát, és két különböző különbséget azonosítottak. az étvágy leptin általi gátlásának mechanizmusai.

A szerdán a Nature folyóirat online kiadásában közzétett kutatás elősegíti az elhízás, az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegség és ezek szövődményei hatékonyabb terápiájának megtalálását.

Bár díjnyertes felfedezése több mint 20 évvel ezelőtt átalakította az elhízás vizsgálatát, a leptin mechanizmusai továbbra is rejtélyek. A fehér zsírsejtek által kiválasztott leptin az emberek és sok más állat agyában a jóllakottság jeleként hat az étvágy csökkentésére, valamint a testsúly és a vércukorszint stabil fenntartására.

A leptin vagy receptorainak szabályozatlansága étvágygerjesztéshez és túlevéshez (hiperfágia), elhízáshoz és 2-es típusú cukorbetegséghez vezet (az Egyesült Államokban a diagnosztizált felnőtt cukorbetegség körülbelül 91 százalékát teszi ki, ami körülbelül 21 millió embert érint). A leptin-kiegészítők általában hatástalanok ezeknél a rendellenességeknél, mert ismeretlen okokból az elhízott emberek többsége rezisztens a leptinre, és a leptin klinikai alkalmazása korlátozott maradt egy nagy tanulmány ellenére.

"Bár a leptin receptorokról ismert, hogy számos idegsejt típusban expresszálódnak, átfogó kutatások nem tártak fel olyan specifikus neuroncsoportot, amely közvetíti a leptin elsődleges hatásait vagy az érintett molekuláris mechanizmusokat. Még akkor is, ha létezik ez a neuronok specifikus csoportja, ez is ellentmondásos Anélkül, hogy azonosítanánk azt a tényleges célpontot, amelyen a leptin dolgozik, nehéz tanulmányozni az útját, vagy akár hatékonyan tesztelni bármilyen hipotézist "- állítja a cikk vezető szerzője, Dong Kong, az School Tufts Medicine idegtudományi adjunktusa.

"Mechanisztikus tanulmányunk fontos betekintést nyújt a főbb kérdésekbe - a leptin működésébe és a leptin-rezisztencia kialakulásába -, valamint arra, hogy a leptin klinikailag használhatóbb molekulává váljon az elhízás és a cukorbetegség leküzdésére. Reméljük, hogy kutatási stratégiánk és genetikai eszközeink inspirálják a többi kutatót a neurobiológiai és anyagcsere-területek ".

Megtalálni a leptin célpontokat az agyban, Kong és csapata a gyakran figyelmen kívül hagyott felfedezés alapján kezdte meg kutatását, miszerint a leptin inzulinfüggetlen módon korrigálja az 1-es típusú cukorbetegséget, sikeresen elkerülve a leptinérzékenység problémáját. A Tufts kutatói cukorbetegséget váltottak ki nem elhízott felnőtt egerekben a sztreptozotocin (STZ) gyógyszerrel, amely lebontja a hasnyálmirigy béta sejtjeit, leállítja az inzulin és leptin termelést, majd alaposan feltérképezi az idegi agy aktivitását.

VISSZAHASZNOS Diabéteszek

"Megállapítottuk, hogy a hipotalamusz AgRP [agoutival kapcsolatos fehérjetermelő] neuronjai rendkívül aktívak voltak ezekben az egerekben, és gyanítottuk, hogy ezt az STZ által kiváltott leptinhiány okozza. Izgatottan vártuk, amikor sikeresen alkalmaztuk a leptint az idegsejtek gátlásához. AgRP és gyorsan visszafordítja a cukorbetegséget "- állítja Christopher Bartolome, a tanulmány társszerzője, a Tufts-i Sackler Végzős Orvosbiológiai Orvostudományi Egyetem idegtudományi programjának hallgatója, ahol Kong az Idegtudományi és Sejt-, Molekuláris Biológiai és Fejlesztési Kar tagja is.

A korai leptin kutatók szerint az AgRP neuronok közvetlen célpontjai lehetnek a hormonnak. Később azonban a legtöbb tudós elvetette ezt az elképzelést, mert a leptin receptorok eltávolítása az AgRP idegsejtjeiről a népszerű Cre-LoxP génszerkesztő rendszer segítségével nem tudta megismételni sem az elhízást, sem a cukorbetegséget az egerekben, amelyek hiányában tenyésztették őket. Kong és csapata arra gondolt, vajon a krónikus elhízás és a cukorbetegség az ilyen egerekben születésétől fogva eltakarhatja-e a leptin működését.

Annak megerősítésére, hogy a leptin valóban az AgRP idegsejteket célozza meg, amely megállapítás meghaladja az uralkodó véleményt, a Tufts idegtudósok kifejlesztettek egy új CRISPR genomszerkesztő technológiát, amely egy adeno-asszociált vírust használt az RNS transzportjához, hogy specifikusan eltávolítsa a receptorokat. AgRP neuron leptin fiataloknál felnőtt egerek.

Fontos volt a technológia felnőttek megcélzása, mert a fejlődés során az AgRP neuronokról ismert, hogy hajlamosak a Cre-Lox génszerkesztéssel néha összefüggő sokkokra, ez az érzékenység magyarázhatja, hogy a Cre-LoxP technikákat alkalmazó korábbi vizsgálatok miért nem befolyásolták a testsúlyt.

"Megállapítottuk, hogy a leptin receptorok eltávolítása az AgRP neuronokon jelentős elhízást és cukorbetegséget váltott ki, és jelentősen gyengítette a leptin antiobezitást és antidiabetikus hatásait. Ez azt bizonyította, hogy az AgRP neuronok képviselik az agy elsődleges helyét a leptin hatásainak közvetítésében" - mondja Kong, aki korán alkalmazta a CRISPR technikákat. A törzs pre- és posztszinaptikusan gátolja az AgRP neuronokat.

A nyomozóks nemcsak az AgRP-t határozta meg az agyban a leptin fő idegi célpontjaként, és fontos szerepet játszik az elhízás kialakulásában és a cukorbetegség kezelésében, de két külön mechanizmust is felfedezett, amelyek révén a leptin gátolja ezeket az idegsejteket: az egyik egy preszinaptikus mechanizmus, amelyben a potenciális GABA neuroinhibitort szekretáló idegsejtek beidegzik az AgRP neuronokat, hogy közvetítsék az idegsejtek akut hatásait. posztszinaptikus mechanizmus, amelyben ATP nukleotid-érzékeny káliumcsatornára van szükség ahhoz, hogy a leptin az AgRP neuronokra hatjon az energiaegyensúly, az étkezés és a vércukorszint szabályozására.

"Ezek a megállapítások nagyon fontosak, mert a leptin hatásainak idegi alapjainak teljes megértése segíthet jobban megérteni az elhízás okait, a leptin-rezisztenciát, és ami a legfontosabb, a mechanizmuson alapuló terápiák kialakítását." - mondja Jie Xu, a cikk társszerzője, posztdoktori kutató a Kong laboratóriumában.