Írta: María Isabel Calleja Yagüe
2020. szeptember 24. Biosanitaria
Találni az Alzheimer-kór hatékony kezelése (AD) és más neurodegeneratív betegségek nehéz munka, és eddig nem érték el a kívánt eredményeket. Az EA esetében több mint 100 évvel ezelőtt fedezték fel. A fejlesztés számos változása azonban még mindig ismeretlen. Az AD a világon a legelterjedtebb demencia, amely a világon több mint 50 millió embert érint. Az utóbbi évtizedekben a hosszabb élettartam miatt drámai módon megnőtt a betegség által érintett emberek száma, és becslések szerint 2050-ben több mint 131 milliót érint ez a demencia. Ennek a betegségnek a társadalmunkra gyakorolt hatása miatt szükséges az új lehetséges terápiás célpontok felkutatásának és az AD hatékony kezelését biztosító minőségi klinikai vizsgálatok elvégzésének megerősítéséhez.
Jelen munka az a fázisú klinikai vizsgálat protokollja amelynek célja a Faimerol hatékonyságának ellenőrzése, a lehetséges kísérleti gyógyszer, az Alzheimer-kór kezelésére enyhe stádiumú betegeknél.
Érdekesnek találod?
Mentsd el ezt a teljes tartalmat PDF-ben!
Töltse le ingyen ezt a tartalmat, és keresse meg, amikor szüksége van rá
1. Bemutatkozás
A Alzheimer-kór (AD) egy neurodegeneratív betegség, amely a demencia esetek 60-70% -át képviseli (Scheltens et al. 2016). Előfordulása Európában évi 11,8/1000 ember, ez a szám 65 éves életkor után ugrásszerűen emelkedik, és Európában 5% -os, Spanyolországban pedig 6% -os elterjedtséggel rendelkezik 60-65 év között (Niu et al. 2017; Garre-Olmo 2018). Az AD-t először 1906-ban Alois Alzheimer írta le, és neuronveszteség jellemzi a különböző agyi régiókban, például az entorhinalis kéregben, a hippocampusban és az agykéregben (Hippius & Neundorfer 2003).
A klinikai tünetek e betegség közé tartoznak 8 intellektuális tartomány: memória, nyelv, észleléssel kapcsolatos figyelem, figyelem, motoros és orientációs készségek, problémamegoldó képesség és végrehajtó funkciók; Megjelenés előrehaladott stádiumban az összevont memória elvesztése, a nyelv megváltozása, a tájékozódás, a hirtelen hangulatváltozás, az öngondoskodás képtelensége, valamint a viselkedési és pszichológiai változások (agresszivitás, pszichózis ...) (Scheltens et al. 2016; Ower et al. 2018).
Tekintettel a az AD-vel kapcsolatos neuropatológiai rendellenességek, A legkiemelkedőbbek: a béta-amiloid fehérje lerakódások (szenilis plakkok) képződése, a hiperfoszforilált tau (neurofibrilláris gubancok) felhalmozódása, az acetilkolin csökkenése, a glutamát által elősegített excitotoxicitás, a szinaptikus transzmisszió megváltozása és a neuroinflammáció (Burns és Iliffe 2009; Panza és mtsai. 2016; Selkoe és Hardy 2016).
A Az AD multifaktoriális és heterogén demencia amely különböző etiológiákat (etiopatogén mechanizmusokat) ölel fel, és genetikai vagy szórványos eredetű lehet (Ballard et al. 2011; Hardy et al. 2014). A családi vagy genetikai AD (az esetek 1% -a) a β-amiloid peptid (APP) prekurzor fehérjéjének mutációi miatt alakul ki, a presenilin 1-ben (PS1) vagy a 2-ben (PS2) (Méndez 2012; Bagyinszky et al. Al. 2014 ). Míg a szórványos AD az AD esetek többségét magában foglalja, és úgy tűnik, hogy genetikai és környezeti tényezők összessége miatt alakul ki, többek között: különféle anyagcsere-változások (hiperkoleszterinémia és hiperglikémia), artériás hipertónia, érkárosodás, dohányfogyasztás, különféle vitaminok hiánya, pszichés stressz, a bél mikrobiota változásai és krónikus periodontális fertőzések, valamint az apolipoprotein E4 mutációi, többek között (Rosendorff és mtsai 2007; Cataldo és mtsai 2010; Anstey és mtsai 2011; Guerreiro és Hardy 2014).
A az AD betegek diagnózisa Kognitív tesztek, MRI-k és bizonyos markerek mérése a vérben és/vagy a cerebrospinalis folyadékban. Az NIA-AA (National Institute on Aging-Alzheimer Association and the Alzheimer Association) kritériumai a legszélesebb körben alkalmazott diagnosztikai kritériumok (McKhann et al., 2011). Ez a kritérium figyelembe veszi az AD-ben megváltozott 8 intellektuális tartományt, amelyet a DSM-IV (a mentális rendellenességek diagnosztikai és statisztikai kézikönyve) állított össze, és a kognitív változásokat neuropszichológiai tesztek, például az MMSE (Mini-Mental State Examination) segítségével elemzi. (Folstein és mtsai., 1975). Ezenkívül figyelembe veszi a különféle biomarkerek expresszióját az AD lehetséges vagy valószínű esetének klinikai diagnózisának megszerzéséhez. A betegség neuropatológiai értékelését illetően, amelyet postmortemben fognak elvégezni, az NIA-AA útmutató kritériumait követik (Hyman et al., 2012).
Érdeklődés a az AD hatékony kezelése Az utóbbi években sürgető volt (Ballard et al. 2011; Anand et al. 2014; Cummings et al. 2019). A Clinicaltrial.gov adatai szerint a mai napig több mint 2000 klinikai tanulmány készült erről a betegségről, közülük több mint 140 Spanyolországban (közülük 17 aktív). Másrészt a spanyol klinikai vizsgálatok nyilvántartásában (REec) 90 regisztrált tanulmány jelenik meg az „Alzheimer-kór” keresési kritériumai alatt, közülük 55 befejeződött.
Az AD klinikai vizsgálatokban tesztelt vagy tesztelt gyógyszerek az AD kialakulásában szerepet játszó, eddig ismert 5 kulcsfontosságú pontot célozzák meg (Hung & Fu 2017; Moussa 2017; Cummings et al. 2019): acetilkolinszintek, beta- amiloid lerakódások, tau foszforiláció és akkumuláció, valamint excitotoxicitás és neuroinflammatorikus folyamatok.
Között engedélyezett gyógyszerek Az anti-kolinészteráz gyógyszereket, a donepezilt, a galantamint és a rivasztigmint használják az AD kezelésére; és a glutamaterg transzmisszió blokkoló memantin (Thomas & Grossberg 2009). Az utolsó ilyen gyógyszert az FDA (Food and Drugs Administration) 2003-ban hagyta jóvá. Ezeknek a gyógyszereknek palliatív hatása van, de nem gyógyító hatása van erre a betegségre; és az eddig tesztelt gyógyszerek egyike sem mutatott gyógyító hatást az AD-ben, ami azt bizonyítja, hogy új terápiás stratégiákat kell találni az AD kezelésére.
A Faimerol gyógyszer
A FAIME fehérje Az AD kezelésének lehetséges terápiás célpontjaként feltételezték a központi idegrendszerben betöltött fontos funkciói, a tau fehérje szintjének modulálásában betöltött szerepe, a FAIME expressziójának csökkenése miatt az agy különböző régióiban szenvedő betegeknél. És az AD modellekben megfigyelt kognitív javulás a túlzott expressziójuk után.
Ezért úgy döntöttek, hogy kifejlesztik a FAIME fehérje peptidomimetikumát. A peptidomimetikus gyógyszerek alkalmazásának előnye annak biológiai hozzáférhetőségének és farmakokinetikájának módosítása. A terepen végzett évekig tartó tanulmány a Faimerol volt. A gyógyszer biztonságosságát/toxicitását és hatékonyságát preklinikai vizsgálatokban tesztelték, követve a helyes gyártási gyakorlatokra vonatkozó irányelveket és az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek nyilvántartásba vételének műszaki követelményeinek harmonizálására irányuló nemzetközi konferencia (Nemzetközi Harmonizációs Konferencia 2009) által megállapított kritériumokat. ).
A a preklinikai vizsgálat eredményei megmutatta a Faimerol hatékony és maximálisan tolerálható dózisát, farmakodinamikáját és farmakokinetikáját, és megerősítette a gyógyszer klinikai vizsgálatokban történő alkalmazásának biztonságosságát; mivel a vizsgált organizmusokban nem észlelhető a légzés, a szív- és érrendszeri vagy az idegi funkció károsodása.
A preklinikai vizsgálat illetékes hatóságok általi jóváhagyása után az I. fázisú klinikai vizsgálatokat (randomizált vizsgálat, párhuzamosan, növekvő gyógyszerdózissal) kezdték a Faimerol gyógyszerrel. Ezek a vizsgálatok meghatározták a gyógyszer biztonságosságát és tolerálhatóságát a terápiás dózis (60mg) és az embereknél maximálisan tolerálható dózis (120mg) megállapításával. Ezen a ponton a FAimer fehérje peptidomimetikuma, amely képes átjutni a BBB-n és orálisan beadni, érdekes jelöltnek tűnik annak értékelésére, hogy mennyire hatékony az AD kezelése.
2. A klinikai vizsgálati protokoll összefoglalása
2.1. A próba céljai
Fő cél: értékelje a Faimerol hatékonyságát két adag dózisban az Alzheimer-kórban.
Másodlagos célok:
a) Ellenőrizze a Faimerol biztonságosságát a vizsgálati alanyokban és
b) Határozza meg farmakokinetikai paramétereit a vizsgált populációban!.
2.2. A próba felépítése és leírása
Ez egy zárt, randomizált, placebo-kontrollos, hármasvak, párhuzamos II. Fázisú klinikai vizsgálat, kezelés szándékú elemzéssel; amelynek célja a Faimerol 50 héten át szájon át alkalmazott gyógyszer hatékonyságának és biztonságosságának értékelése 3 kísérleti ágban enyhe AD-s betegeknél.
A terápiás beavatkozás, a Faimerol két potenciálisan biztonságos dózisban (60 és 12 mg) történő szájon át történő alkalmazásának nyomon követését és értékelését 52 hét alatt végzik. A vonatkozó látogatásokat a kezelés megkezdése után a 4., 16., 24. és 32. héten, valamint a kezelés abbahagyása után 2 héttel kell elvégezni.
A vizsgálati betegeket a későbbiekben ismertetett felvételi és kizárási kritériumok alapján választják ki, előzetes tájékoztatáson alapuló beleegyezéssel a vizsgálatba való felvétel előtt.
A vizsgálat résztvevőit kiegyensúlyozott blokk randomizációval hozzárendelik a klinikai vizsgálat egyik ágához, hozzárendelve a megfelelő számot a vizsgálati kritériumok alapján. A kijelölt kezelés maszkolt marad a vizsgálat résztvevője, a vizsgáló és az adatok elemzésére kijelölt személyzet számára, kivéve, ha a vizsgálat kikapcsolása szükséges a vizsgálati alanyok jólétének biztosításához. Miután elvégezték a randomizálást, szűrővizsgálatot hajtanak végre, amely magában foglalja a mágneses rezonancia képalkotást (MRI), biokémiai elemzést és egy kognitív tesztet.
A következő látogatásokban, 4, 16, 24, 32 héttel a kezelés megkezdése után különféle kognitív teszteket hajtanak végre az 1. ábra sémája szerint. Az utolsó látogatáskor, 2 héttel a kezelés befejezése után (52. hét) egy akkumulátor a kognitív tesztek (COWAT, számjegyes teszt, hallásértési teszt és verbális fluoreszcencia-teszt), a vérben és a CSF-ben lévő biomarkerek értékelése és egy végidős MRI.
A nemkívánatos események/súlyos nemkívánatos események jelenlétéről a vizsgálat résztvevői a vizsgálat során bármikor beszámolnak, beleértve a kezelés 50 hetét és a kezelés befejezését követő két hétet.
1. ábra A klinikai vizsgálat általános eljárása
2.3. Vizsgálati populáció
A vizsgálati populációba mindkét nemből 60 és 80 év közötti betegek beletartoznak, akik megfelelnek a kiválasztási kritériumoknak és nem mutatnak be előre meghatározott kizárási kritériumokat. A mintaméret 150 alany lesz (állapotonként 50), és a kísérleti karokat kiegyensúlyozott blokkokkal randomizáljuk a 60 mg Faimerol, 120 mg Faimerol és a placebo csoportokhoz (50 beteg betegenként).
2.4. Felvételi és kizárási kritériumok
Felvételi kritériumok:
Kizárási kritériumok: