A cukorbetegséget, amely úgy viselkedik, mint a felnőttkori betegség, de genetikai változás miatt fiatalon fordul elő, MODY típusú cukorbetegségnek nevezik. Ez a cikk áttekinti a különféle MODY cukorbetegség fogalmát és főbb jellemzőit.

Bevezetés

Nemrégiben kiderült, hogy a béta sejtek transzkripciós szabályozóit kódoló génkészlet mutációi által okozott cukorbetegség egy altípusa létezik; A cukorbetegség ezen altípusát általában MODY típusú cukorbetegségnek nevezik (a fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegsége), és annak elismerése klinikai és terápiás szempontból fontos következményekkel járt. A MODY gének szerepének megértése a hasnyálmirigy béta sejtjeinek fejlődésében és működésében megnyitotta a kaput a molekuláris manipulációra, mint új stratégiára a cukorbetegség különböző formáinak kezelésére (1).

A 2-es típusú cukorbetegség jelenleg világszerte körülbelül 143 millió embert érint, és a növekvő járvány jellemzői vannak, várhatóan 2025-ig 300 millió embert érint (2). Spanyolországban az egy diabéteszes betegre jutó éves átlagos költség 1300 euró, összességében pedig az ország globális egészségügyi kiadásainak 4,5% -át teszi ki. A közelmúltban a gyermekeknél a betegség előfordulásának növekedését észlelték; Az Egyesült Államokban a 2-es típusú cukorbetegség esetei gyermekeknél és serdülőknél 8% és 45% között mozognak az etnikumtól függően, a feketék túlsúlyban vannak (3); ennek a patológiának a gyermekeknél való előfordulására vonatkozó adatok Spanyolországban kevések, és az 1-es típusú cukorbetegség továbbra is túlsúlyban van ebben a népességcsoportban.

MODY cukorbetegség koncepció

A MODY kifejezés olyan állapotok csoportjára utal, amelyekre a családi nem-ketotikus hiperglikémia jellemző, autoszomális domináns öröklődéssel. A hyperglykaemia a MODY-ban szenvedő betegeknél általában gyermekeknél, serdülőknél vagy fiatal felnőtteknél fordul elő, és az inzulin szekréciójának elsődleges hibáival jár. Hat gén heterozigóta mutációi okozzák a MODY típusú cukorbetegség eseteinek többségét (4). Bár nem állnak rendelkezésre végleges epidemiológiai vizsgálatok, feltételezzük, hogy a MODY cukorbetegség különböző típusai felelősek a nem inzulinfüggő cukorbetegség 2–5% -áért (5).

A MODY típusú cukorbetegséget a következő kritériumok szerint határozzák meg: legalább egy személynél 25 éves kor előtt jelentkezik, magas penetranciájú autoszomális domináns öröklődés és a betegség korai szakaszában súlyos inzulinhiányra utaló bizonyítékok hiánya (6, 7).

2-es típusú cukorbetegség és MODY gének

Jelenleg a különböző országokban nő a 2-es típusú cukorbetegség előfordulása a fiatal lakosság körében, ezért fontos tudni, hogy a MODY gének hozzájárulnak-e ennek a betegségnek a korai kialakulásához (8).

Genetikai szempontból a MODY típusú cukorbetegség és a 2-es típusú cukorbetegség közötti alapvető különbség az átvitel mintázatában rejlik: míg az előbbi a magas penetranciájú domináns Mendeli-féle mintát követi, a 2-es típusú cukorbetegség egyértelmű családi aggregációt mutat, bár jellegzetes Mendeli-féle minta nélkül. amely egyetért valószínű poligénes és multifaktoriális etiológiájával (1).

Másrészt, míg a MODY típusú cukorbetegségben az oksági mutációk az érintett gén működésének súlyos elvesztését eredményezik, a 2-es típusú cukorbetegségben vannak olyan szekvenciális variációk, amelyek enyhe változásokat indukálnak a gén működésében, és valószínűleg többszörös együttélésre van szükség. variánsok az egyénben a fenotípus megnyilvánulásához (1).

Osztályozás

A MODY cukorbetegség legtöbb esete 6 gén heterozigóta mutációinak köszönhető (4):

  • A glükokináz enzimet kódoló gén: MODY 2 altípus (9).
  • A máj alfa faktor 4 alfa: MODY 1 altípus (10).
  • Máj 1-es alfa faktor: MODY 3 altípus (11).
  • 1. inzulint elősegítő faktor: 4. MODY altípus (12).
  • Máj 1-es nukleáris faktor béta: MODY 5 altípus (13).
  • 1. neurogén differenciálódási faktor, más néven béta 2: MODY 6 altípus (14).

Valószínű, hogy vannak más MODY gének is, mivel vannak olyan cukorbeteg családok, amelyek klinikailag kompatibilisek ezzel a modalitással, amelyekben a markerek nincsenek szorosan összekapcsolva a génekkel. lokusz Ismert MODY-k (15, 16).

Megállapították, hogy a különféle MODY altípusok relatív elterjedtsége a különböző populációkból származó családok vizsgálatában széles körben változik (4, 15, 18). Ebben az értelemben a MODY 2 altípus az esetek 8-63% -a, míg a 3 altípus 21% és 64% között mozog; a fennmaradó MODY diabétesz altípusok ritka rendellenességek, amelyeket csak néhány család ír le (4).

A MODY genetikai altípusai figyelemre méltó klinikai heterogenitást mutatnak a megjelenés, az inzulinhiány súlyossága, a lefolyás, a hiperglikémia mértéke, a mikrovaszkuláris szövődmények gyakorisága és a cukorbetegséggel kapcsolatos egyéb rendellenességek tekintetében (4).

Diabetes MODY 1 altípus

A MODY 1 altípusú diabétesz altípusban a hepatocita 4-es alfa faktor (NHF 4 alfa) megváltozik (4, 11). Az NHF 4 alfa a szteroid- és pajzsmirigyhormonok árva-receptorainak szupercsaládjának tagja, felelős a máj, a vese, a belek és a hasnyálmirigy-szigetek különböző génjeinek expressziójának szabályozásáért; utóbbiban az FNH 4 alfa gén aktivitása részt vesz az inzulin szekréciójának szabályozásában a glükóz hatására (19, 20).

A diabétesz MODY 1 altípus prevalenciája alacsonyabb, mint a MODY 2 és 3 altípusé, gyakoribb a kaukázusi populációban. Gyakorisága, mint a 2-es típusú cukorbetegség oka, még nem volt pontosan meghatározva, de állítólag a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek majdnem 0,25% -át képviseli (20).

A glükóz, a zsírsavak és a koleszterin metabolizmusában részt vevő számos gén expressziójának szabályozását az NHF 4 alfa aktivitása közvetíti (21, 22). Az ilyen típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél hiányt találtak a glükóz által közvetített inzulin szekréció stimulálásában (20, 23). Az NHF 4 alfa mutációi a GLUT2 glükózszállító, az aldoláz B glikolitikus enzim és a glicerinaldehid-3-foszfát-dehidrogenáz, valamint a piruvát-kináz májában bekövetkező változásokkal társulnak, ami az aerob glikolízis csökkenését eredményezi (24).

Klinikai szempontból az inzulinszekréció korai hiányossága, hiperglikémia, mikrovaszkuláris szövődmények és ritkán az elhízás a MODY 1 cukorbetegség megnyilvánulása (20).

A cukorbetegség 2. MODY altípusa

A glükokináz gén heterozigóta mutációi a cukorbetegség MODY 2 altípusának gyakori okai (4). Ebben az altípusban van egy specifikus változás a glükokináz aktiválásában, amely olyan mértékű, hogy az inzulin lokalizálásának és szenzibilizálásának minden egyéb folyamata megváltozik (8).

A glükokináz katalizálja a glükóz foszforilezését a 6. pozícióban, és döntő szerepet játszik a hasnyálmirigy béta sejtjeiben és a hepatocytákban a glükóz metabolizmusának szabályozásában és integrálásában. Az előbbiben a glükóz metabolizmusa és az inzulin szekréciója nagymértékben függ a glükóz szenzoraként működő glükokináz enzimatikus aktivációjától. Úgy tűnik, hogy ugyanaz az enzim részt vesz egy olyan mechanizmusban, amely közvetlenül szabályozza a glükagon extracelluláris glükóz általi felszabadulását.

Az anyai glikémiára adott magzati inzulinszekréció kulcsfontosságú szerepet játszik a magzat növekedésében, így a hasnyálmirigy glükózérzékenységének hibája, amelyet a glükokináz gén heterozigóta mutációja okoz, csökkentheti a növekedést és a születési súlyt, valamint hiperglikémiát okozhat. születés. A glükokináz gén mutációival rendelkező gyermekek alacsony születési súlyúak (20).

Másrészt a MODY 2 cukorbetegség altípus minden generációban megjelenik, így az érintett egyének az érintett szülők gyermekei, kivéve a novo, és az érintett apa utódainak 50% az esélye, hogy érintettnek születik (20, 23). A leginkább érintett etnikai csoportok a kaukázusiak és az ázsiaiak, bár japánul ritkán fordul elő, nemi túlsúly nélkül. Az elhízás ritka (23).

A MODY 2 altípussal rendelkező cukorbetegek úgy viselkednek, mintha 2-es típusú cukorbetegségben szenvednének, mikro- vagy makrovaszkuláris szövődmények nélkül, és amikor mégis előfordulnak, a betegek nagyon nem megfelelő kontrollja esetén nagyon lassan alakulnak ki (8). Ezekben a betegeknél normális választ találnak a szekretagógokra, ami lehetővé teszi az orális hipoglikémiás szerekkel történő gyógyszeres kezelés kipróbálását (20).

A Diabetes MODY 3 altípus

Az FNH 1 alfa transzkripciós faktort kódoló gén mutációi a MODY 3 altípust okozják, amelyet az inzulin szekréciójának elsődleges hibája jellemez (20). Az NHF 1 alfa funkciójának elvesztése súlyos hibákat eredményez a glükózra és a leucinra adott inzulinszekréciós válaszokban (11, 25, 26). Az NHF 1 alfa számos szervben expresszálódik, mint például a hasnyálmirigy, a máj, a vese és a belek (4, 20).

Bár a hyperglykaemia patofiziológiája a MODY 3 altípusú cukorbetegségben nem jól ismert, valószínűleg a hasnyálmirigy béta sejtjeiben hiányos glikolitikus jelátvitel és rendellenes mitokondriális adenozin-trifoszfát termelés vesz részt (27, 28).

A MODY 3 altípusú cukorbetegség túlsúlyban van a kaukázusi és japán populációban, a diagnózis leggyakoribb kora a posztpubertus kor; a hiperglikémia progresszív és súlyos, míg az elhízás nem gyakori. A hiperglikémia súlyossága megköveteli az inzulin és az orális antidiabetikus gyógyszerek ellenőrzését, amelyek vaszkuláris és neuropátiás szövődmények meglehetősen gyakoriak. Fokozott érzékenységet találtak a szulfonilureákkal szemben ebben a mutációban, a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőkhöz képest (20).

Néhány szempont a szulfonilureák alkalmazásában ezeknél a betegeknél a következő (29):

  1. Ezek a gyógyszerek jelentősen javíthatják a glikémiás kontrollt.
  2. A szulfonilkarbamidok bevezetését hipoglikémia bonyolíthatja, ami megköveteli a nagyon rövid dózisú szulfonilureák nagyon alacsony dózisainak kezdeti alkalmazását.
  3. Ezen gyógyszerek megvonásának fokozatosan kell történnie, mivel a glikémiás kontroll jelentősen romolhat.

A MODY 4 cukorbetegség altípusa

A MODY cukorbetegség ezen altípusa az 1 inzulin gén, az IPF 1 (30) promoter faktorának mutációival társul, amely kritikus elem a hasnyálmirigy-szigetek embrionális fejlődésében és a hasnyálmirigy hisztoszpecifikus génjeinek transzkripciós szabályozásában. . A gén mutációi szintén hozzájárulhatnak a 2-es típusú cukorbetegség kialakulására való hajlamhoz (20, 31). A homozigóta betegek súlyos agenesisében vagy a hasnyálmirigy hypoplasiájában szenvednek, így a betegség nagyon agresszív cukorbetegségben nyilvánul meg három hónapnál fiatalabb betegeknél, akiknél a hasnyálmirigy teljes hiánya vagy nagyon súlyos hipopláziája van. A heterozigóta betegeknél mérsékelten csökken az inzulinszintézis, úgy viselkednek, mint a posztpubertus kezdetű 2-es típusú cukorbetegség, alacsonyabb a mikroangiopathia előfordulása és előfordulása. Összefoglalva: a homozigóta alanyok nagyon agresszívek és nehezen kezelhetők az 1-es típusú cukorbetegségben, míg a heterozigóta alanyok késői cukorbetegségben szenvednek (8).

A cukorbetegségnek ez az altípusa az összes MODY cukorbetegség legalább 1% -át teszi ki (20).

A MODY 5 altípusú cukorbetegség

A MODY 5 a hepatocita 1-es béta faktor, az FNH 1 béta mutációihoz kapcsolódik (20). Mint a MODY cukorbetegség más altípusai esetében, a diagnózist is 25 éves kor előtt állapítják meg. Inzulinszekréció hibája jellemzi, és a MODY cukorbetegség körülbelül 1% -át képviseli (32).

Kezdetben ezt a MODY cukorbetegség altípust a korai kezdetű cukorbetegség és a nephropathia társulásaként írták le, amelyet az NHF 1 bétát kódoló gén mutációi okoztak (13). Ezt követően izolált klinikai megfigyelések során heterogén fenotípus eseteit írták le, például a MODY 3-hoz klinikailag hasonló cukorbetegséget, veseelégtelenségeket, genitális rendellenességeket és májfunkciós rendellenességeket (32, 33). Az FNH 1 béta gén R177X mutációja nephropathiához és a glikémiás kontroll esetleges inzulinigényéhez kapcsolódik, valamint a proliferatív diabéteszes retinopathia (20). Egyes jelentések azt sugallják, hogy az 1-es hepatocita nukleáris faktor fontos szerepet játszik a nefron normális fejlődésében az emberi magzatban, és mutáció esetén progresszív vesebetegség lép fel (20).

A diabétesz MODY 6 altípusa

Ez a MODY cukorbetegség altípus az 1 neurogén differenciálódási faktor mutációjából ered, amelyet béta 2-nek is neveznek. Az 1. neurogén differenciálódási faktor egy olyan fehérje, amely a hasnyálmirigy fejlődésének szabályozójaként működik, ezért ezen a szinten a mutáció a a hasnyálmirigy fejlődésében beavatkozó fehérjék szintézise (8, 20). Ennek a génnek a mutációi mérsékelt vagy súlyos cukorbetegséget okoznak, utóbbiban a megjelenés kora változó (20). A betegek éhgyomri állapotban általában elhízottak és hiperinsulinémiásak, ez az állapot észrevehetően hangsúlyos az étkezés után, és megnehezíti az elhízással járó 2-es típusú cukorbetegség és a MODY 6 altípus közötti differenciáldiagnózist. Nagyon hasznos klinikai marker az acanthosis jelenléte nigricanok vagy pszeudoakantózis nigricanok (8); ennek a jelnek a klinikai megjelenését az 1. ábra mutatja.

felnőttkori
1.ábra. Acanthosis nigricanok.

A MODY cukorbetegség egyéb altípusai

A MODY cukorbetegség más fajtáira utalva, amelyekben az okozó gént még nem sikerült azonosítani (34), a X MODY-ról beszélünk, feltételezve, hogy a már ismerteken kívül egynél több altípus is lehet.

A MODY cukorbetegség genetikája: terápiás következmények

A béta-sejtek differenciált fenotípusának megértése a MODY transzkripciós szabályozók fontosságának ezekben a sejtekben való felfedezésének köszönhetően volt lehetséges. Az e génekben heterozigóta mutációval rendelkező egyének béta-sejtjeinek kudarca egyértelmű bizonyítékot szolgáltat e gének jelentőségére, és következményei túlmutatnak a MODY-betegségen. önmagában. Az érintett transzkripciós szabályozók közötti nagy funkcionális összekapcsolhatóság az egyik legszembetűnőbb szempont a MODY fenotípus megértését célzó első tanulmányokban (35). Ez megmagyarázza a kapott fenotípus hasonlóságát, amikor mutációk fordulnak elő különböző génekben, és arra utal, hogy létezik egy korábban nem sejtett komplex szabályozó rendszer, amely együttesen kritikus szerepet játszik az inzulintermelő sejtek működésében (1).

Nagyon ígéretes lehetőség a béta-sejtek mesterséges differenciálása, amelyet az 1. típusú cukorbetegség sejtpótló terápiájaként lehet használni (36). Ennek a típusú mesterséges sejtnek képesnek kell lennie elegendő mennyiségű inzulin előállítására és kiválasztására, ugyanakkor ép FNH 1 alfa/FNH 4 alfa szabályozó rendszerrel kell rendelkeznie (37). Másrészt az NHF 1alpha, az NHF 4 alfa és az IPF 1 enyhe mutációi, amelyek a későn megjelenő 2-es típusú cukorbetegséghez kapcsolódnak, azt jelzik, hogy a MODY-cukorbetegséghez kapcsolódó transzkripciós hálózat egyes komponensei részt vehetnek a diabéteszes típusú formák patofiziológiájában 2 klasszikus (38).