Rövid leírás
1 BOEHRINGER TRAYENTA-TÁJÉKOZTATÁS NINCS MADÁR ÓVATOSSÁG! BEMUTATÁS Az inkretin kör és szerepe a.
Leírás
BOEHRINGER TRAYENTA KÖZLEMÉNY MADARAK FIGYELMEZTETÉS NÉLKÜL! BEMUTATÁS
Az inkretin kör és szerepe a glükóz metabolizmusában Az új gyógyszerek a cukorbetegség kezelésének első sorában helyezkednek el. Dr. Virginia García * Internist. Családorvosi szakorvos. Diabetológus, gyermekdiabetológus Első spanyol Kölcsönös Segélyszövetség Az Uruguayi Diabetológiai és Táplálkozási Társaság volt elnöke, Montevideo, Uruguay
ÖSSZEFOGLALÁS: A cukorbetegség és a cukorbetegség előtti állapotok bonyolult patofiziológiai mechanizmusainak ismerete az Incretin rendszeren alapuló új gyógyszerek kifejlesztéséhez vezetett. Ezek a gyógyszerek lehetőséget kínálnak monoterápiában vagy más glikémiás szabályozókkal kombinálva, fiziológiai mechanizmusok alkalmazásával, alacsonyabb a hipoglikémia kockázatával és az állatoknál eddig bizonyított lehetőséggel az apoptózis csökkentésére és a béta-sejtek tömegének helyreállítására.
RÖVID ELŐÍRÁS A cukorbetegségben és a cukorbetegség előtti bonyolult patofiziológiai mechanizmus ismerete az inkretin rendszeren alapuló új terápiák kialakításához vezetett. Ezek a terápiák lehetőséget kínálnak monoterápiaként vagy más antidiabetikus gyógyszerekkel kombinálva, alacsonyabb a hipoglikémia kockázatával, valamint az állatoknál eddig bizonyított lehetőséggel csökkenteni az apoptózist és helyreállítani a ß sejtek tömegét.
Kulcsszavak: cukorbetegség, inkretinek, ß sejtek
Kulcsszavak: cukorbetegség, inkretin, ß sejtek.
Bevezetés A 2-es típusú diabetes mellitus (DM2) és a magas kockázatú vagy a cukorbetegséget megelőző helyzetek patofiziológiájának ismerete folyamatosan fejlődik, részben a hagyományos kezelések többé-kevésbé korai kudarca miatt. A DM2 egy komplex, progresszív evolúciójú betegség, amely a világon több mint 250 millió embert érint. A T2DM klasszikusan összefügg a hasnyálmirigy β sejtjeinek megfelelő inzulinszekréciójának progresszív kudarcával, valamint az inzulin működésének perifériás rezisztenciájával, amely általában elhízással jár. A DM2, egy globális járványként elismert állapot Észak-Amerika Egyesült Államok lakosságának 7–9% -át érinti, Uruguayban a 20–75 év közötti emberek 8% -a szenved. A glükóz intoleranciában definiált „pre-diabétesz” által érintett emberek száma még ennél is nagyobb (kb. Négyszer több, mint a cukorbetegek körében). * E-mail: [e-mail védett]
az orvostudományban • 40. évfolyam • 1. szám • 2012. május
(1) Az evolúciós folyamat egymást követő szakaszaiban felhasználható terápiás források a cukorbetegség előtti és a DM2 utáni pontokig: • csökkentik az inzulinrezisztenciát • növelik szekréciója • csökkenti a szénhidrátok felszívódását az étrendből • exogén módon pótolja az inzulinhiányt. Ezek a hagyományos terápiák nem terjednek ki a betegség ma ismert összes kórélettani aspektusára, ami nagyon megnehezíti az ellenőrzési és kezelési célok elérését, és elkerülik az ilyen súlyos makro valamint a mikrovaszkuláris szövődmények az életminőség és általában a költségek (közvetlen és közvetett) szempontjából. Az új terápiás alternatívák olyan mechanizmusokra mutatnak rá, amelyek közvetlenül kapcsolódnak az étel beviteléhez. A bevitt tápanyagok emésztéséhez, felszívódásához és asszimilációjához számos szerv funkcionális integritása szükséges, amelyeken belül az emésztőrendszer központi szerepet játszik. Az elmúlt években újra felfedezték azokat az áramköröket, amelyek fontos szerepet játszanak 31
a szénhidrát anyagcserében; az inkretinekre gondolunk. Az inkretinek olyan hormonok, amelyek felszabadulnak az emésztőrendszer endokrin sejtjeiből az élelmiszerek, különösen a szénhidrátok bevitele során. Serkentik az inzulin szekrécióját és bioszintézisét hasnyálmirigy-béta sejtek által a vér normális és magas glükózszintjének jelenlétében. Az inkretinek: • a vékonybél K-sejtjei által kiválasztott GIP (glükózfüggő inzulininotróp polipeptid). • GLP-1 (glükagon-szerű peptid), amelyet a bél L sejtjei választanak ki.
Incretin-hatás Az intravénásan beadott bizonyos mennyiségű glükóz által kiválasztott inzulinmennyiség és az emésztési úton beadott azonos mennyiség közötti különbség az úgynevezett „Incretin-effektus”, az e hatásért felelős hormonokat pedig inkretineknek nevezik. Az étkezés utáni inzulinszekréció akár 70% -a is ennek a hatásnak köszönhető. 32
Az inkretin kör és szerepe a glükóz anyagcserében
Az inkretin szekréciójának szabályozása A tápanyagok, például szénhidrátok, fehérjék és zsírok elfogyasztása a GLP-1 és a GIP felszabadulását eredményezi, a szénhidrátok a GLP-1 szekréciójának leghatékonyabb ingerei. Csak a szénhidrátok felszívódása által közvetített GLP-1 és GIP szekréció termeli az inzulin szekréciót. Az inkretinek fehérje és zsír által közvetített szekréciója nem vezet fokozott inzulin szekrécióhoz. Az inkretin koncentrációja az étkezés első 15 percében növekszik, és a maximális koncentráció 30-45 perc múlva érhető el, 2 vagy 3 óra alatt visszatér az alapszintre. Mind a GIP, mind a GLP-1 felezési ideje nagyon rövid, 3-5 perc, proteázok, például dipeptidil-peptidáz 4 és más endopeptidázok hatására, amelyek meghatározzák inaktiválódásukat.
Az inkretinek hatása (5, 6, 7, 8)
Az Incretins Incretin Effect hatása
Incretin hiány
F Csökkent táplálékfelvétel.
F Súlygyarapodás.
F hiperglikémia F Az étkezés utáni szekréció növekedése. inzulin közvetítette F glükóz hiperglükagonémia. étkezés utáni. F fokozott szuppresszió F fokozott glükagon által közvetített sejtvesztés. ß és fokozott F Fokozott neogenezis és a ß sejtek szaporodása.
F Késlelteti a gyomor ürítését.
A GLP-1 elősegíti a nem endokrin duktális sejtek vagy az éretlen progenitorok sejtdifferenciálódását egy béta-sejtekkel differenciáltabb fenotípus felé.
Inzulin szekréció
A GIP és a GLP1 béta sejtreceptorokra gyakorolt akut hatása a glükózfüggő inzulin szekréció stimulálásából áll, amelyet az inzulin bioszintézis potencírozása követ az inzulin transzkripciós gén stimulálásával. (Lásd az 1. táblázatot)
A gyomor GIP és GLP-1 receptorokat tartalmaz. A pylor sphincter receptorainak GLP-1 stimulációja késlelteti a gyomor kiürülését és csökkenti az étkezés utáni glikémia hatását. A gyomor kiürülésének késése szintén növeli a jóllakottság érzését.
Glükagon szekréció A hasnyálmirigy glükagon szekrécióját (alfa sejtek) a GIP hatása nem befolyásolhatja vagy kissé fokozhatja. Noha az alfa-sejteken nincsenek receptorok a GLP-1-hez, az inzulin béta-sejtek szigeten belüli felszabadulása a GLP-1 hatására lokálisan gátolja a glükagon szekrécióját. Javul az inzulin/glükagon arány, ami legalább részben felelős lehet az inzulinrezisztencia csökkenéséért mind a májban, mind a perifériás szövetekben: például vázizmokban.
ahol neurotranszmitterként működik, a legnagyobb koncentrációt a hipotalamusz területein éri el. Tekintettel arra, hogy a hipotalamusz erőteljesen részt vesz az ételbevitel és az étvágy szabályozásában, az inkretinek ezen a szinten betöltött szerepe szintén hasznos szerepet játszana. A GLP-1 által agyi szinten befolyásolt több más tevékenységet nem írnak le, mivel azok meghaladják a felülvizsgálat fókuszát; csak megemlítve, hogy akár neuroprotektívek is lehetnek a rohamok küszöbének emelésével, és késleltetik az amiloid peptid képződését az agyban neurodegeneratív betegségekben, például Parkinson-kórban és Alzheimer-kórban,.
Zsírszövet A különböző vizsgálatok eredményei ellentmondásosak. Valószínűleg a GLP-1 által közvetített inzulin felszabadulás és ennek következtében a szabad zsírsav felszabadulás elnyomása a domináns hatás in vivo.
Az agy GLP-1 szintézisét kimutatták az egyedüli traktus magjában lévő idegsejtekben és az agytörzs retikuláris medulláris rendszerében. Jelenlétét az agy peptiderg idegrostjaiban is megfigyelték,
Az inkretineknek kardiovaszkuláris védőhatásuk is van; számos tanulmány összpontosított anti-iszkémiás és reperfúziós hatásaira, valamint a szívműködés, a lipidprofil és az endoteliális funkció javítására. Jótékonyan hatnának a vérnyomás-szabályozásra is.
Incretin alapú kezelések Kórélettani szempontok Egészséges embereknél a glükóz anyagcsere legfontosabb szabályozói az éhgyomri és az étkezés utáni időszakban egyaránt az inzulin és a glükagon. Működésének hibái felelősek a DM2-ért; a máj glükóztermelése helytelenül növekszik annak ellenére, hogy az inzulin koncentrációja megnövekszik az inzulinrezisztencia miatt a máj szintjén. Szintén megfigyelhető az inzulin képességének jelentős csökkenése a plazma glükózfelvételének növelésére a perifériás szövetekben: perifériás inzulinrezisztencia. Az inzulinrezisztencia mellett a DM2 egyéb hibákat is magában foglal, amelyeket a hagyományos terápiák nem vesznek figyelembe:
Szomatosztatin-szekréció A delta sejtek receptorainak közvetlen stimulálását figyelték meg GLP-1-vel, amely komplex kapcsolatot mutat be a GLP-1 és a hasnyálmirigy-szigetek összes endokrin sejtje között az anyagcserét szabályozó homeosztázis finombeállításában.
Béta-sejt tömeg
FANIO CARE SENS
Jelentős érdeklődés mutatkozik azon koncepció iránt, hogy az inkretinek hierarchikus szerepet játszhatnak a béta sejtek tömegének fenntartásában. Az inkretinek krónikus hatása serkenti a béta-sejtek szaporodását, indukálja a szigetecske neogenezisét és gátolja a béta-sejtek apoptózisát, elősegítve e sejtek tömegének tágulását, amint azt a diabéteszes rágcsálóknál és a béta-sejttenyészetekben megfigyelték. az orvostudományban • 40. évfolyam • 1. szám • 2012. május
az orvostudományban • 40. évfolyam • 1. szám • 2012. május
GARCÍA V 2. táblázat
A GLP-1 hatásainak és a DM2 jellemzőinek összehasonlítása DM2
Inzulin szekréció Inzulin szintézis Glükagon szekréció Inzulin érzékenység Gyomor ürítés Étvágy ß-sejtek tömege
• csökkent inkretin-hatás (glükózfüggő inzulinszekréció sikertelensége), • túlsúly-elhízás, • csökkent béta-sejtek tömege, • a gyomorürülés diszregulációja és • hiperglukagonémia. Az inzulinrezisztencia csökkentését célzó terápiás erőforrások az „inkretin-hatás” felfedezéséig alapvetően a biguanidok (metformin) és a tiazolidinedionok (pioglitazon). Az Incretins új fejezetet nyitott, amely fontos előrelépéseket ígér a DM2 kezelésében. (Lásd az 1. ábrát és a 2. táblázatot)
Hogyan fokozhatjuk az inkretin hatást a cukorbetegség kezelésében Mint korábban említettük, az inkretinek felezési ideje, amelyek közül a legfontosabb a GLP-1, nagyon rövid, és hiányos a cukorbetegeknél. Így terápiás erőforrásként történő felhasználásukhoz 2 stratégiát alkalmaztak: • A GLP-1-hez hasonló anyagok előállítása (inkretinomimetikumok).
Az inkretin kör és szerepe a glükóz anyagcserében
Az inkretinomimetikumokat parenterálisan (injekció formájában) adják be, és gyakoriságuk napi 1-2 alkalommal és általában heti 1 alkalommal változhat, mivel az új készítmények továbbra is megjelennek. Jelenleg ezek a gyógyszerek nem állnak rendelkezésre Uruguayban. Az első GLP-1 analóg, amellyel a munkát megkezdték, az exenatid (exendin-4), ez egy 39 aminosav-peptid, amelyet eredetileg a Heloderma suspectum (Gila Monster) gyík nyálelválasztásából izoláltak, és amely az Egyesült Államok délnyugati részén lakik. Amerika és Mexikó. Ellenáll a DPP-4 által történő lebomlásnak, és inzulininotróf hatását fejezi ki a GLP-1 receptorhoz való kötődése révén a β sejteken. Eleget tesz az inkretinek funkcióinak. A nemzetközi piacon jelen lévő alkatrészek, amelyeket az FDA és az EMA már jóváhagyott, a következők: • Exenatid (Byetta® Amylin Pharmaceuticals/Eli Lilly). • Liraglutid (Victoza®, Novo Nordisk). • Hosszú hatású exenatid (Bydureon®). A kutatás előrehaladott szakaszában a Lixisenatide (Lyxumia® Sanofi), az Albiglutide (Syncria®, GSK) stb. Ezeknek a GLP-1 analógoknak különböző farmakokinetikai és farmakodinamikai profilja van.
GLP-1 receptor agonista (inkretinomimetikumok)
DPP 4 inhibitorok
Dopamin 2 agonisták
az orvostudományban • 40. évfolyam • 1. szám • 2012. május
Epesav megkötők
Exenatid (10, 11, 12, 13)
Incretinomimetikumok vagy GLP-1 analógok
F Exenatid F Liraglutid
Sitagliptin Vildagliptin Saxagliptin Linagliptin
Művelet Inzulinszekréció Glükagon szekréció Lassítja a gyomor ürülését Elégedettség Aktív GLP-1 koncentráció Aktív GIP koncentráció Inzulin szekréció Glükagon szekréció
Súlyjavulás a tömeg és a funkciós ß sejtekben (potenciál)
Nincs hipoglikémia Semleges súlyú
Nincs hipoglikémia LDL-koleszterin
F megváltoztatja a hipotalamusz szabályozását F Növeli Nincs hipoglikémia inzulinérzékenység.
az orvostudományban • 40. évfolyam • 1. szám • 2012. május
Hátrányok F Gasztrointesztinális kellemetlen érzés (hányinger, hányás, hasmenés) F Akut hasnyálmirigy-gyulladás (jelentett esetek) F C-sejtek hiperpláziája (medulláris pajzsmirigydaganat állatokban) F Injekciós
F Alkalmi jelentések urticaria vagy angiedema esetén F Heveny pancreatitis esetei. F A hosszú távú biztonság nincs megállapítva.
F székrekedés F megnövekedett trigliceridek F interferencia más gyógyszerek felszívódásával. F F F F F
Szédülés/syncope Hányinger Fáradtság Rhinitis Ismeretlen hosszú távú biztonság.
GARCÍA V 4. táblázat
Nem inzulin terápiák DM2 esetén
Nem inzulin terápiák DM2 esetén
GLP-1 receptor agonisták (inkretinomimetikumok)
DPP-4 inhibitorok (inkretin fokozók)
F Exenatid F Liraglutid
Aktiválja a GLP-1 receptorokat (ß sejteken/endokrin hasnyálmirigyen; agy/autonóm idegrendszer.
Gátolják a DPP-4 aktivitását, meghosszabbítva az endogén inkretinek túlélését
F Növelje a GLP-1 és GIP aktív koncentrációját F Növelje az inzulin szintjét F Csökkenti a glükagon szekrécióját
F Nincs hipoglikémia F Súlya „semlegesség”
F Alkalmi jelentések urticaria/angioödéma esetén F Pancreatitis egyes eseteinek megfigyelése F Ismeretlen hosszú távú biztonság
Az inzulin szekréció (glükózfüggő) A glükagon szekréció (glükózfüggő) lassítja a gyomor ürülését
F Súlycsökkenés F A ß-sejtek funkciójának és tömegének potenciális javulása F Gasztrointesztinális káros hatások (hányinger, hányás, hasmenés) F Néhány akut pancreatitis esetet észleltek - hosszú távú biztonság Magas ADA. V. Cukorbeteg-ellátás. Diabetes Care 2012; 35 (1. kiegészítés): S23. Silvio Inzucchi, Yale Egyetem engedélyével adaptálva.
közepesen súlyos vese (ClCr 30-50 ml/m), és súlyos veseelégtelenségben (ClCr