LEÍRÁS
A pembrolizumab egy humanizált monoklonális antitest, amely blokkolja a PD-1 (Programozott sejthalál-fehérje 1, más néven CD-279 vagy a 279 differenciálódási klaszter) és a ligandjai, a PD-L1 és a PD-L2 közötti kölcsönhatást. A PD-1 az immunglobulin szupercsaládhoz tartozik, és blokkolása aktiválja az immunrendszert, amely aztán támadhat bizonyos típusú daganatokat. A pembrolizumab egy kappa IgG4 immunglobulin, hozzávetőleges molekulatömege 149 kDa .
A cselekvés mechanizmusa: A PD-L1 és PD-L2 ligandumok kötődése a T-sejteken található PD-1 receptorokhoz gátolja a T-sejtek szaporodását és a citokintermelést. Ezen ligandumok diszregulációja egyes daganatokban előfordul, és az ezen az úton történő jelzés hozzájárulhat a T-sejtek tumorok elleni aktív immunfelügyeletének gátlásához. A pembrolizumab egy monoklonális antitest, amely kötődik a PD-1 receptorhoz, és blokkolja kölcsönhatását a PD-L1 és a PD-L2-vel. A PD-1 által közvetített gátlás felszabadulása indukálja az immunválaszt, beleértve a tumorellenes immunválaszt is. Szintén egér tumor modellekben a PD-1 aktivitás blokkolása a tumor növekedésének csökkenését eredményezte.
Farmakokinetika: A pembrolizumab farmakokinetikáját 1645 olyan betegnél vizsgálták, akik kéthetente 1-10 mg/kg vagy 3 hetente 2-10 mg/kg dózist kaptak. Az átlagos plazma-clearance, az eloszlási térfogat egyensúlyi állapotban és a terminális felezési idő 209 ml/nap, 7,75 l és 28 nap (41%) volt.
Az egyensúlyi állapotú pembrolizumab-koncentrációkat az ismételt adagolás 18. hetében értük el minden 3 hetes rend szerint, és a szisztémás felhalmozódás körülbelül kétszeres volt. A pembrolizumab csúcskoncentráció (Cmax), minimális koncentráció (Cmin) és a plazmakoncentráció alatti terület az egyensúlyi idő (AUCss) görbe alatt dózisarányosan nőtt a 2-10 mg/kg dózistartományban 3 hetente.
A következő tényezők klinikailag fontos hatást gyakorolnak a pembrolizumab clearance-ére: életkor (15–94 év közötti tartomány), nem, vesekárosodás, enyhe májkárosodás és daganatterhelés. A nem fehér betegeknél rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a faj hatása nem értékelhető.
Toxicitás: Állatmodellekben a PD-1 jelátvitel gátlása egyes fertőzések súlyosságának növekedését és a gyulladásos válaszok növekedését eredményezte. M. tuberculosis-szal fertőzött knockout egereknél a pembrolizumab-expozíció jelentősen csökkentette a túlélést a vad típusú kontrollokhoz képest, korrelálva ezekben az állatokban a megnövekedett bakteriális proliferációval és gyulladásos válaszokkal. Ezek a PD-1 knockout egerek a limfocita choriomeningitis vírus (LCMV) fertőzés után is csökkent túlélést mutattak.
A pembrolizumab beadása krónikus hepatitis B fertőzésben szenvedő csimpánzokban a négy állat közül kettőnél a szérum ALT, AST és GGT szintjének jelentős növekedését eredményezte, amely a kezelés abbahagyását követően legalább egy hónapig fennmaradt.
Állat reprodukciós vizsgálatokat nem végeztek a pembrolizumabbal annak reprodukcióra és a magzat fejlődésére gyakorolt hatásának értékelésére. A PD-1/PD-L1 útvonal központi feladata a terhesség megőrzése az anya magzati toleranciájának fenntartásával. Egér terhességi modelljeiben kimutatták, hogy a PD-L1 jelzés blokkolása megzavarja a magzat toleranciáját és fokozott magzati veszteséghez vezet.
JELZÉSEK ÉS POSOLÓGIA
Melanóma:
A pembrolizumab reszekálható vagy áttétes melanomában szenvedő betegek kezelésére javallt.
- Felnőttek: 2 mg/kg dózis intravénás infúzió formájában, 3 hétenként 30 perc alatt, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig.
A pembrolizumab metasztatikus, nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő betegek kezelésére javallt, akiknek tumorai PD-L1-et expresszálnak. A tumor EGFR vagy ALK genomiális rendellenességekben szenvedő betegeknek a betegség progresszióját kell mutatniuk az FDA által jóváhagyott kezelés után ezekre az aberrációkra, mielőtt pembrolizumabot kapnának.
- Felnőtt: 2 mg/kg dózis intravénás infúzió formájában, 3 hétenként 30 perc alatt, a betegség előrehaladásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig.
A prmbrolizumabot el kell hagyni, ha a következő állapotok bármelyike fennáll:
- 2. fokú tüdőgyulladás
- 2. vagy 3. fokozatú vastagbélgyulladás
- 3. vagy 4. fokozatú endokrinopátiák
- 2. fokozatú vesegyulladás
- az aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy az alanin-aminotranszferáz (ALT) értéke meghaladja a normálérték 3-szorosát és legfeljebb a normál felső határának (ULN) ötszörösét, vagy az összes bilirubin 1,5-nél nagyobb és az ULN-érték legfeljebb 3-szorosa
- bármely más, a kezeléssel összefüggő 3. fokú mellékhatás
Folytassa a pembrolizumab alkalmazását azoknál a betegeknél, akiknek mellékhatásai 0–1.
Végleg abbahagyja a pembrolizumab gyógyszeres kezelést az alábbi feltételek bármelyikében:
- Bármely életveszélyes mellékhatás (kivéve a hormonpótló kezeléssel szabályozott endokrinopátiákat)
- 3. vagy 4. fokozatú tüdőgyulladás vagy 2. fokozatú visszatérő tüdőgyulladás
- 3. vagy 4. fokozatú vesegyulladás
- Az AST vagy az ALT az ULN ötszöröse, vagy az összes bilirubin az ULN háromszorosa
- Metasztatikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akik megkezdik az AST vagy az ALT 2-es fokozatú kezelést, ha ezek az enzimek a kiindulási értékhez képest több mint 50% -kal emelkednek és legalább 1 hét
- 3. vagy 4. fokozatú kapcsolódó reakciók.
- Képtelenség 12 héten belül csökkenteni a kortikoszteroid adagokat napi 10 mg vagy annál kevesebb prednizonra vagy ennek megfelelőre
- tartós, 2. vagy 3. fokozatú mellékhatások (kivéve a hormonpótló terápiával kontrollált endokrinopátiákat), amelyek az utolsó adagot követő 12 héten belül nem térnek vissza 0-1 fokozatba)
- Bármely visszatérő, 3. fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatás.
ELLENJAVALLATOK ÉS ÓVINTÉZKEDÉSEK
Immun pneumonitis, beleértve a halálos eseteket is, előfordult a pembroli-zumabot kapó betegeknél. Javasolt a betegek monitorozása a tüdőgyulladás jelei és tünetei szempontjából. Értékelje a gyanús tüdőgyulladásban szenvedő betegeket radiográfiás képalkotással és adjon kortikoszteroidokat (kezdeti dózis 1–2 mg/kg/nap prednizon vagy ezzel egyenértékű, majd csökkentés) a 2. vagy annál magasabb fokú pneumonitis esetén. Mérsékelt pneumonitis (2. fokozat) esetén a gyógyszerek elvetése és véglegesen felfüggeszti súlyos tüdőgyulladás (3. fokozat), életveszélyes (4. fokozat) vagy visszatérő mérsékelt mérsékelt tüdőgyulladás (2. fokozat) esetén.
A pembrolizumabbal kezelt melanómában szenvedő betegek 2,0% -a szenvedett 1–3 fokozatú tüdőgyulladást.A gyógyszeres kezelést a betegek 0,6% -ánál le kellett állítani. A kortikoszteroidok krónikus beadása az esetek 66% -ában megoldotta ezt a patológiát.
A tüdőrákban szenvedő betegeknél az esetek 3,5% -ában fordult elő pneumonitis (2–5. Fokozatú pneumonitis. A pneumonitis gyakrabban fordult elő olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében asztma és/vagy COPD volt, valamint olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében korábban mellkasi sugárzás volt. A kezelést meg kellett szakítani A betegek 2,2% -ánál a pneumonitis az utolsó adag után teljesen megszűnt, bár egy folyamatos pneumonitisben szenvedő beteg 30 napon belül elhunyt.
Az immun típusú hasmenés a pembrolizumabbal kezelt betegek közül soknál fordult elő. Ha eléri a 2. vagy annál magasabb fokozatot, adjon be kortikoszteroidokat (a prednizon kezdeti dózisa 1-2 mg/kg/nap vagy azzal egyenértékű, majd csökkentés). Mérsékelt (2. fokozatú) vagy súlyos (3. fokú) vastagbélgyulladás esetén hagyja fel a pembrolizumab alkalmazását, és a 4. fokozatú vastagbélgyulladással végleg abbahagyja.
A vastagbélgyulladás a pembrolizumabbal kezelt melanómás betegek 2% -ában fordult elő, a 2. fokozat 0,5% -ban, a 3. fokozat 1,1% -ban és a 4. fokozat 0,1% -ban. A vastagbélgyulladás miatt a kezelést a betegek 0,9% -ánál meg kellett szakítani. A legtöbb esetben a kortikoszteroidok beadása megoldotta a vastagbélgyulladást (87%). A tüdőrákos betegeknél vastagbélgyulladást 0,7% -nál figyeltek meg. Csak 0,2% -nak kellett felfüggesztenie a kezelést, míg a többi esetben a vastagbélgyulladás kortikoszteroidok beadásával oldódott meg.
A pembrolizumab-kezelés immun hepatitist indukálhat. Figyelje a betegeket a májfunkció változásaira. Adjon kortikoszteroidokat (prednizon vagy ezzel egyenértékű kezdő dózis: 0,5–1 mg/kg/nap [2-es fokú hepatitis esetén] és 1–2 mg/kg/nap [3-as vagy annál magasabb hepatitisz esetén], majd csökkentés), és a májenzim emelkedésének súlyossága, állítsa le vagy hagyja abba a pembrolizumab alkalmazását.
Melanómás betegeknél az esetek 1% -ában immun hepatitis alakult ki. A kezelésnek csak 0,4% -át kellett felfüggeszteni. A fennmaradó eseteket szisztémás kortikoszteroidok beadásával oldották meg.
A pembrolizumab immunmediált endokrinopátiákat (hypophysitis) okozhat. Hypophysitis (beleértve a hipopituitarizmust és a mellékvese-elégtelenséget) a melanoma betegek 0,8% -ánál és a tüdőrákos betegek 0,2% -ánál fordult elő.
Pajzsmirigy rendellenességek a kezelés során bármikor előfordulhatnak. Figyelje a betegeket a pajzsmirigy működésében bekövetkező változásokra (a kezelés kezdetén és időszakosan a kezelés alatt. Helyettesítő hormonokat adjon be a hypothyreosis kezelésére, és kezelje a hyperthyreosisot adott esetben tionamidokkal és béta-blokkolókkal. Hagyja le vagy hagyja abba a pembrolizumab alkalmazását 3. fokozatú vagy életveszélyes hyperthyreosis esetén (4. fokozat). Hipertireózis a melanoma betegek 3,3% -ánál és a tüdőrákos betegek 1,8% -ánál fordult elő. Hypothyreosis a melanoma betegek 8% -ánál és a tüdőrákos betegek 6,9% -ánál jelentkezett. A pembrolizumab-kezelést semmilyen esetben sem kellett felfüggeszteni.
Cukorbetegség, beleértve a diabéteszes ketoacidózist, a betegek 0,1% -ában fordult elő. Az inzulint 1-es típusú cukorbetegségben és hipoglikémiás gyógyszerek esetén kell alkalmazni súlyos hiperglikémiás betegeknél.
A pembrolizumabbal kezelt betegeknél jelentkező másik mellékhatás az immunnefritisz. Melanómás betegeknél az immunvese vesegyulladás a 1567 kezelt beteg 0,4% -ában fordult elő, bár ez csak 0,1% -nál vezetett gyógyszer-megvonáshoz. A szisztémás kortikoszteroidok beadása a legtöbb esetben megoldotta a vesegyulladást. A betegeket ellenőrizni kell a vesefunkció lehetséges változásai szempontjából.
Egyéb immun típusú receptek, köztük ízületi gyulladás, exfoliatív dermatitis, bullous pemphigoid, uveitis, myositis, Guillain-Barré szindróma, myasthenia gravis, vasculitis, pancreatysis, hemolitikus anaemia és parciális rohamok az agy parenchymájában gyulladásos gócokkal. A feltételezett immunológiailag közvetített mellékhatások esetén gondoskodjon a megfelelő értékelésről annak etiológiájának megerősítésére vagy egyéb okok kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően hagyja el a pembrolizumab alkalmazását és kortikoszteroidokat adjon be. Az 1. vagy annál kevesebb fokozat elérése után kezdje el a kortikoszteroid kúpot, és folytassa a kúpot legalább 1 hónapig. Azoknál a betegeknél, akiknél az immun típusú reakciók kortikoszteroidok alkalmazásával nem szabályozhatók, fontolóra lehet venni a szisztémás immunszuppresszánsok alkalmazását.
Súlyos és életveszélyes infúzióval kapcsolatos reakciókról számoltak be 2111 pembrolizumabbal kezelt beteg közül 3-nál (0,1%) a klinikai vizsgálatok során. A betegeknek figyelniük kell az infúzióval összefüggő reakciók jeleit és tüneteit, beleértve a ridegséget, hidegrázást, zihálást, viszketést, bőrpírt, bőrkiütést, hipotenziót, hipoxémiát és lázat. Súlyos infúzióval kapcsolatos reakció esetén (3. vagy 4. fokozat) az infúziót meg kell szakítani, és a gyógyszert végleg abba kell hagyni.
Nem ismert, hogy a pembrolizumab kiválasztódik-e az anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatokat a pembrolizumab tejtermelésre vagy emberi tejben való jelenlétének értékelésére. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az anyatejbe, a nőknek azt kell javasolni, hogy hagyják abba a szoptatást a pembrolizumab-kezelés alatt és az utolsó adag után 4 hónapig.
KAPCSOLATOK
Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a pembrolizumab és más gyógyszerek kölcsönhatásainak meghatározására.
MELLÉKHATÁSOK
Amint azt a „Figyelmeztetések” részben megjegyeztük, a pembrolizumab által kiváltott mellékhatásokat 411 metasztatikus melanómában szenvedő és 550 metasztatikus tüdőrákban szenvedő beteg adatai alapján jellemezték, akik három hetente 2 mg/kg dózisban kapták a gyógyszert ( n = 61) vagy 10 mg/kg kéthetente (n = 489)
A pembrolizumab-expozíció átlagos időtartama 2,8 és 6,2 között változott a klinikai vizsgálatokban tüdőrákos, illetve metasztatikus melanomában szenvedő betegeknél. Néhány beteget azonban 24,6 hónapnál hosszabb ideig kezeltek.
Az 1. vizsgálatba bevont 411 metasztatikus melanomában szenvedő beteg közül a pembrolizumab-expozíció átlagos időtartama 6,2 hónap (1 nap és 24,6 hónap között), átlagosan 10 adag (1 és 51 között). A vizsgálat populációjának jellemzői a következők voltak: átlagéletkor 61 év (18 és 94 között), 39% 65 évnél idősebb, 60% férfi, 97% fehér, 73% M1c betegségben, 8% agy áttétben, 35 % emelkedett LDH-val, 54% korábbi ipilimumab-expozícióval és 47% két vagy több korábbi szisztémás terápiával előrehaladott vagy áttétes betegség esetén.
A pembrolizumabot 411 beteg 9% -ában mellékhatások miatt abbahagyták. A jelentett mellékhatások, amelyek a gyógyszer abbahagyásához vezettek, a következők voltak: tüdőgyulladás, veseelégtelenség és fájdalom. Súlyos mellékhatások a betegek 36% -ában fordultak elő a leggyakoribbak, a betegek 2% -ánál vagy annál többet jelentettek, veseelégtelenség, nehézlégzés, tüdőgyulladás és cellulitis.
Az 1. táblázat azokat a nemkívánatos reakciókat mutatja be, amelyeket 89 nem reszekálható metasztatikus melanómában szenvedő beteg elemzésében azonosítottak, akik három hetente 2 mg/kg pembrolizumabot kaptak. A betegek dokumentáltan dokumentálták a betegség progresszióját az ipilimumabbal, pozitív BRAF V600 mutáció esetén pedig egy BRAF gátlóval történő kezelés után. Ebben a csoportban azokat a betegeket, akik súlyos ipilimumabbal összefüggő immun-típusú toxicitásban szenvednek, amely bármilyen 4. fokú toxicitásként kortikoszteroid-kezelést igényel, vagy 3. fokú toxicitást igényel, ha prednizonnal kell kezelni> 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű, 12 hétnél hosszabb ideig kizárták. Kizárták azokat a betegeket is, akik szisztémás kortikoszteroidokat vagy más immunszuppresszív gyógyszereket igénylő betegségben szenvednek, kórtörténetében pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség szerepel; vagy bármilyen aktív fertőzés, beleértve a HIV-t vagy a hepatitis B vagy C-t.
Ebben a 89 betegben az átlagéletkor 59 év volt (18 és 88 között), 33% 65 évnél idősebb volt, 53% férfi, 98% fehér, 44% LDH emelkedett, 84% M1c stádiumú, 8% -uk agyi áttétet szenvedett, és 70% -uk két vagy több korábbi terápiában részesült előrehaladott vagy áttétes betegségben. A pembrolizumab-expozíció átlagos időtartama 6,2 hónap volt (1 naptól 15,3 hónapig terjedő tartományban), kilenc adag átlagával (1 és 23 közötti tartomány). Ezeknek a betegeknek a 51% -a volt pembrolizumab hatásának kitéve több mint 6 hónapig, 21% -a pedig több mint 1 évig.
A pembrolizumabot a mellékhatások miatt 89 beteg 6% -ában abbahagyták. A leggyakoribb mellékhatások (a betegek legalább 20% -ánál jelentettek): fáradtság, köhögés, émelygés, viszketés, kiütés, csökkent étvágy, székrekedés, arthralgia és hasmenés.