Új farmakológiai lehetőségek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében

gicák

Új kezelési lehetőségek a 2-es típusú cukorbetegségben

Új farmakológiai lehetőségek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében

Clinical Journal of Family Medicine, vol. 11. sz. 2018. 3

Kasztília – La Mancha Család- és Közösségi Orvostársaság

Jelenleg 8 különböző gyógyszercsalád létezik a 2-es típusú cukorbetegség (DM2) kezelésére: metformin, szulfonilureák (SU) és glinidek, pioglitazon, gliptinek vagy a dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorai (IDPP4), inzulinok és a legutóbb megjelentek, nátrium és glükóz kotransporter-2 inhibitorok (iSGLT2) és glükagon peptid-peptid-1 receptor analógok (arGLP1). Ez utóbbi két terápiás család megjelenésével a cukorbetegség kezelésének régi paradigmái módosultak, és eddig új elképzelések jelennek meg elképzelhetetlennek, amelyek közül a következők kiemelkednek:

ISGLT2 felhasználási indikációk

Spanyolországban 3 hatóanyag áll rendelkezésre: Empaglifozin, Canagliflozin és Dapagliflocin. Olyan gyógyszerekről van szó, amelyek a proximális tekercselt tubulus szintjén hatnak, gátolják a glükóz újrafelszívódását és elősegítik a glükózurikus vizelethajtó hatást, és ennek következtében a kalória eliminációt. A hasnyálmirigy béta-sejtjének független hatásmechanizmusaként nem okoznak hipoglikémiát. Ezenkívül a glükóz nagyobb mértékű eliminálása kedvez a fogyásnak. Az EMPAREG vizsgálatok empagliflozin 6-mal és CANVAS kanagliflozin 7-vel 14% -kal csökkentették a kórházi felvétel összesített célját vagy MACE-ját nem halálos stroke vagy nem fatális ischaemiás szívbetegség vagy kardiovaszkuláris okok miatt bekövetkezett halál miatt. A kezeléshez szükséges betegek száma hasonló a ramipril- vagy szimvasztatin-vizsgálatokhoz. Ezenkívül mind az EMPAREG, mind a CANVAS 35% (EMPAREG) - 40% (CANVAS) csökkenést mutatott a vesebetegség progressziójában, ezért egyértelmű nephroprotektív hatásuk van. Ezért ezek a gyógyszerek megfelelnek a hipoglikémia hiányának, a testsúlycsökkentés és a kardiovaszkuláris prevenció fenti általános elveinek.

A dapagliflozinnal végzett DECLARE-tanulmány még nem tette közzé eredményeit, bár várhatóan rövidesen megteszi.

Metformin intolerancia esetén monoterápiaként vagy bármilyen antidiabetikus gyógyszerrel kombinált terápiában írhatók fel. Különböző metaanalízisek szerint 4 év alatt tartósan 0,7 és 1% közötti HbA1c-csökkenést eredményeznek, a különböző metaanalízisek szerint erősebbek, mint a szulfonilureák vagy az iDPP-4, és a metformin 8 tekintetében nincsenek különbségek. Metforminnal kombinálva az iSGLT2 a szulfonilureákkal vagy az iDPP-4-vel szemben nagyobb glikémiás hatékonyságot mutatott 9. Az ISGLT2 hipotenzív hatással is rendelkezik.

Az arGLP1 javallatai

Spanyolországban 5 aktív összetevő van: rövid hatású arGLP1 (lixisenatid és exenatid) és hosszú hatású (liraglutid, dulaglutid és exenatid-LAR). Az előbbiek jobban befolyásolják az étkezés utáni glikémiát, az utóbbiak pedig a kiindulási értéket. A GLP1 egy főleg a belekben, bár más szervekben is kiválasztódó peptid, amely serkenti a hasnyálmirigy béta sejtjeinek inzulin termelését lenyelés után, ugyanakkor gátolja az alfa sejtek által termelt glukagon termelést, gátolja a máj glükoneogenezisét. Az inzulin felszabadulásnak ez az ingere a beviteltől függ, ezért nem okoznak hipoglikémiát. Hasnyálmirigy-hatásuk mellett gátló hatást gyakorolnak az étvágyra és lassítják a gyomor kiürülését, ami megkönnyíti a jelentős fogyást, amelyhez ezek a gyógyszerek hozzájárulnak. A GLP1 és más peptidek, például a GIP együtt alkotják az inkretineknek nevezett hormonokat. Ezek a hormonok csökkentek a cukorbetegeknél.

Az arGLP1 olyan peptidek, amelyek nagy méretük miatt, mint az inzulin, nem használhatók orálisan, és szubkután injekció formájában adják be őket. A liraglutidot és aixixatididint naponta egyszer használják, míg az Exenatide LAR-t és a Dulaglutide-ot hetente egyszer, az Exenatidet pedig naponta kétszer.

A liraglutiddal végzett LEADER-vizsgálat kimutatta, hogy a nem halálos stroke vagy nem fatális ischaemiás szívbetegség vagy a szív- és érrendszeri okok miatt bekövetkezett halál 13% -kal csökkentette a kórházi felvétel összesített célját vagy MACE-ját. Ezenkívül a liraglutid a vesebetegség progressziójában 22% -kal csökkent, így egyértelmű nephroprotektív hatása van. Az exenatiddal végzett EXSCEL-vizsgálat nem eredményezett szignifikáns eredményeket sem a CV megelőzésében (9% -os csökkenés), sem a vesebetegségben (10% -os csökkenés). A REWIND CV prevenciós tanulmány, heti Dulaglutide-nal, az utolsó fázisban van, és jövőre megismerhetjük az eredményeket. Ezért ezek a gyógyszerek megfelelnek a hipoglikémia hiányának, a testsúlycsökkentés és a kardiovaszkuláris prevenció fenti általános elveinek is.

Nagyon erős hipoglikémiás szerek, amelyek körülbelül 1–1,5% -kal redukálják a HbA1c-t, legalább annyit, mint az inzulin. Ezenkívül csökkentik a vérnyomást és javíthatják a lipidprofilt.

Metformin intolerancia esetén monoterápiaként vagy bármilyen antidiabetikus gyógyszerrel kombinálva, az iDPP4 kivételével, mivel hatásmechanizmusuk közös. De vízumot igénylő gyógyszerekről van szó, és csak cukorbetegségben és elhízásban szenvedő betegeknél engedélyezett (BMI> 30 kg/m 2).

Ami a káros hatásokat illeti, a metforminhoz hasonlóan a leggyakoribb a gyomor-bélrendszer (hányinger, hányás, hasmenés). Általában időben korlátozottak és néhány hét alatt eltűnnek. Mindenesetre annak minimalizálása érdekében kényelmes a kezelést alacsony dózisokkal kezdeni, majd intenzívebbé tenni. A rövid hatásúak, amelyek nagyobb hatást gyakorolnak a gyomor ürítésére, általában több káros hatással bírnak, mint a hosszú hatásúak. Az arGLP1 nem korlátozódik alacsony GFR-s betegek kezelésére, bár a műszaki adatlap szerint vissza kell vonni, ha a GFR 30 Kg/m 2).

Az ADA/EASD útmutató 10 előnyben részesíti az arGLP1 alkalmazását metforminnal kombinált terápiában, CV-ben vagy vesebetegségben szenvedő betegeknél, előtérbe helyezve a liraglurid alkalmazását. Ezenkívül ajánlja őket más lehetőségekkel szemben, ha a beteg számára a súlycsökkenés az elsődleges. A semFyC diabéteszes csoport metformin után ajánlja őket másodlagos CV megelőzésben vagy albuminuriában szenvedő betegeknél és/vagy elhízott betegeknél.

Az iSGLT2-hez képest az arGLP1-eknek az a hátrányuk, hogy magasabb az ár, vízumot igényelnek és injektálhatók, de az az előnyük, hogy nagyobb erővel csökkentik a HbA1c-t és nagyobb a fogyás. Mindkettőnek előnye, hogy csökkenti a CV eseményeket és nem okoz hipoglikémiát. Lehetőség van mindkét csoport társítására is, mivel ez jó kombináció metforminnal vagy anélkül.

Egy másik nagyon érdekes lehetőség ezeknek a gyógyszereknek az alternatívája az elhízott betegek inzulinizálásának. Az inzulin súlygyarapodást okoz, hipoglikémiás kockázattal jár, tesztcsíkok felírását írja elő a kapilláris glikémia felmérésére, és nincs bizonyítéka a CV megelőzésére az arGLP1 ellen, amely csökkenti a beteg súlyát, nem eredményez hipoglikémiát, nem igényel reaktív csíkokat hozzávetőleges költségekkel jár, nem igényli a beteg önadagolását, nem igényel ápolási időt, amely általában inzulint igényel, és bizonyítékai vannak a CV események csökkenésére.

Az iSGLT2 vagy arGLP1 alkalmazásával végzett CV-megelőzéssel kapcsolatban érdemes kiemelni a pozitív eredmények elérésének nehézségeit, mivel a betegek többsége már megelőző kezelést kapott (ACEI-k 80%; béta-blokkolók 60%, diuretikumok 40%; sztatinok 77%; aszpirin 80%) és előrehaladott cukorbetegsége volt (48% inzulinnal kezelt).

Összegzésként elmondhatjuk, hogy az iSGLT2 és az arGLP1 forradalmat jelentettek a cukorbetegség kezelésében, amely egyértelmű előnyökkel jár a betegek és életminőségük szempontjából.

1. Zoungas S, Patel A, Chalmers J, de Galan BE, Li Q, Billot L és mtsai. Súlyos hipoglikémia, valamint az érrendszeri események és a halál kockázata. N Engl J Med. 2010; 363 (15): 1410-8. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1003795.

2. Goto A, Arah OA, Goto M, Terauchi Y, Noda M. Súlyos hipoglikémia és szív- és érrendszeri betegségek: szisztematikus áttekintés és metaanalízis torzító elemzéssel. BMJ. 2013; 347: f4533.

3. Khunti K, Davies M, Majeed A, Thorsted BL, Wolden ML, Paul SK. Hipoglikémia, a szív- és érrendszeri megbetegedések kockázata, valamint az összes okozta halálozás az inzulinnal kezelt embereknél, 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben: kohortos vizsgálat Cukorbetegség ellátása. 2015; 38 (2): 316-22.

4. Berwick DM, Nolan TW, Whittington J. A hármas cél: gondozás, egészség és költség. Egészségügy (Millwood). 2008; 27 (3): 759-769.

5. Morillas C, Feliciano R, Catalina PF, Ponte C, Botella M, Rodrigues J, Esmatjes E, Lafita J, Lizán L, I Llorente, Morales C, Navarro-Pérez J, Orozco-Beltran D, Paz S, Ramirez de Arellano A, Cardoso C, Tribaldos Causadias M. A betegek és az orvosok preferenciái a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében Spanyolországban és Portugáliában: diszkrét választási kísérlet. A beteg előnyben részesíti a betartást. 2015. október 14 .; 9: 1443-58.

6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME nyomozók. Empagliflozin, kardiovaszkuláris eredmények és mortalitás a 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med. 2015; 373 (22): 2117-28.

7. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N és mtsai. Kanagliflozin, valamint kardiovaszkuláris és vese események 2-es típusú cukorbetegségben. N Engl J Med [Internet]. 2017. június 12. [idézve: 2017. június 13.]; NEJMoa1611925. Elérhető: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1611925.

8. Storgaard H, Gluud LL, Bennett C, Grøndahl MF, Christensen MB, Knop FK és mtsai. A nátrium-glükóz társ-transzporter 2 inhibitorok előnyei és ártalmai 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél: szisztematikus áttekintés és metaanalízis. Barengo NC, szerkesztő. PLoS One [Internet]. 2016. november 11. [idézve: 2018. május 3.]; 11 (11): e0166125. Elérhető: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0166125.

9. Li J, Gong Y, Li C, Lu Y, Liu Y, Shao Y. A nátrium-glükóz kotransporter-2 inhibitorok hosszú távú hatékonysága és biztonságossága a metformin kezelés kiegészítéseként a 2-es típusú diabetes mellitus kezelésében: Metaanalízis. Orvostudomány (Baltimore). 2017. július; 96 (27): e7201.