VON GIERKE-BETEGSÉG: ÚJ TRENDEK A VEZETÉSBEN
VON GIERKE-BETEGSÉG: AZ IRÁNYÍTÁS ÚJ trendjei
DOENÇA DE VON GIERKE: NOVAS TENDNCIAS NEM KEZELIK
JORGE ARMANDO DAZA CÁRDENAS a *
nak nek Orvos és sebész a Nueva Granada Katonai Egyetemen
Fogadott: 2012. február 13 Elfogadott: 2012. május 23
Kulcsszavak: Glükóz-6-foszfáthiány, von Gierke-kór, I. típusú glikogén-lerakódási betegség, transzgenikus terápia, hepatocelluláris karcinóma.
Kulcsszavak: Glükóz-6-foszfatáz-hiány, von Gierke-kór, I. típusú glikogéntároló betegség (GSD I), transzgenikus terápia, hepatocelluláris carcinoma.
Von Gierke, más néven I. típusú glikogenóz néven, ez egy olyan dokumentum, amelyet a G6Pase-a katalitikus egységének hiánya állít elő, amely felelős a glikóz-6-foszfát hidrolizálásáért a nem sejtes citoplazmában a glikoneogenezis és a glikogenolízis során. Mivel a hosszú távú szövődmények súlyos hipoglikémia és nem növekedési rendellenességek. A tizenkét évesnél fiatalabb csecsemőknél általában görcsös krízis és hepatomegalia jelentkezik, amelyek 6 és 8 hónaposan jelentkeznek. További szövődmények az osteoporosis, a köszvény, a vesebetegség, a pulmonalis hipertónia és a máj adenoma, amelyek rosszindulatúvá válhatnak. Nem találtak gyógyírt, és az élet első két évtizedében megfelelő és halálos kezelést kapott. Vagy a kezelés táplálkozási terápiából áll, amely számos hagyományos gyógyszerrel társul. Egyes betegeknél vesetranszplantációra vagy májtranszplantációra lehet szükség. Új remény jelenik meg a vírusvektorok génterápiájaként, ez a stratégia most készül, de az elvégzett tanulmányok reményt sugároznak a kutatók, az orvosok és a betegek számára. Nincsenek tanulmányok ezekről a kezelésekről, hogy hosszú távú előnyökhöz jussanak az emberekben történő alkalmazásához, így kipróbálhatja magát, hogy csak animációs modellekben kifejlesztett elvárások esetén várható-e.
Palavraschave: Glikóz-6-foszfáthiány, von Gierke doença, glikogenóz I, transzgenikus terápia, hepatocelluláris karcinóma.
Bevezetés
Az I. típusú glikogén lerakódási betegségek az autoszomális recesszív rendellenességek csoportja, amelyet a glükóz-6-foszfatáz-alfa komplex (G6Páz-a) hiánya okoz. Két enzim vesz részt ebben a változásban, a glükóz-6-foszfát transzporter (G6PT), amely ezt a szubsztrátot a citoplazmától az endoplamic reticulum lumenjéig transzstokálja, és a G6Pase-a katalitikus egysége, amely hidrolizálja a G6P-t és a glükoneogenezis utolsó lépését képezi és glikogenolízis (1). A fentiek miatt az enzim károsodása a G6P felhalmozódásához vezet a citoplazmában, aktiválva azokat a másodlagos anyagcsere-utakat, amelyek szubsztrátként használják. Az étkezések közötti glikémiás homeosztázis a G6Pase-a feladata. A G6Páz hiánya - a katalitikus egység az Ia típusú glikogenózist, a G6PT hiánya az Ib típusú glikogenózist okozza (2).
A G6Pase-a túlnyomórészt a májban, a vesében és a belekben expresszálódik. A maga részéről a G6PT az összes szövetben expresszálódik. Mindkét változás nem teszi lehetővé a G6P hidrolízisét, és a betegek a glikémiás homeosztázis rendellenessége miatt speciális fenotípust kapnak (1). A G6Pase-t és G6PT-t kódoló gének a 17q21 és 11q23 kromoszómán találhatók (3). Több mint 85 mutációt azonosítottak, amelyek többsége missense típusú mutáció, bár más típusú nonszensz és framehit típusú mutációk is bizonyítottak.
járványtan
Az I. típusú letétkezelő betegségek becsült előfordulási gyakorisága világszerte 100 000-ből 1 200 000-ben él. A legnagyobb előfordulási gyakoriságot az askenázi zsidóknál 1:65 hordozó gyakorisággal figyelték meg, amely lehetővé teszi az általános kaukázusi népességnél ötször magasabb prevalencia előrejelzését (4). A fent említett altípusok közül az Ia típusú glikogenózis a legelterjedtebb, és az esetek 80% -át képviseli (1).
Klinikai megnyilvánulások
Mind az Ia, mind az Ib glikogenózist hipoglikémia jellemzi, nem túl hosszú koplalással. Alternatív metabolikus utak használata hipertrigliceridémiát, hiperkoleszterinémiát, hiperurikémiát és tejsavas acidémiát eredményez (5). Az Ia típusú glikogenózistól eltérően az Ib típus neutropenia és a myeloid vonal diszfunkciói kísérik, amelyek nem kapcsolódnak a glükoneogén szervek metabolizmusához (1).
A betegek növekedési retardációt, centripetális elhízást, vérlemezkék diszfunkciója miatt vérzést, hepatomegalia és megnövekedett veseméretet mutatnak a glikogén túlzott lerakódása miatt e szervekben (6 Ez utóbbi viszont vese tubuláris acidózist idéz elő nátrium-hidrogén-karbonát veszteséggel és a vizeletben magas húgysavszinttel. Ezenkívül megemelkedett laktátszintet találnak, ami magas anionrésű acidózist okoz. Ezek a betegek gyakran ingerlékenységgel, hipotóniával és hypoglykaemia miatt másodlagos hypoventilációval jelentkeznek (7).
Diagnózis
A diagnózist hipoglikémia, hiperlaktatémia, hipertrigliceridémia, hiperkoleszterinémia és sok esetben hiperurikémia megállapításával állapítják meg. Ezenkívül olyan funkcionális teszteket hajtanak végre, amelyek igazolják a hiperglikémiás válasz hiányát azoknál a betegeknél, akiknek 1 mg/m2 glükagont adnak be üres gyomorban, vagy 2 órás szénhidrátban gazdag ételek fogyasztása után. A hypoinsulinemia, a hypoacetonemia és a hyperglucagonemia jelenléte, valamint a szérum biotinidáz aktivitásának növekedése szintén segít a diagnózis irányításában (8).
A betegség biokémiai diagnosztizálásához ideálisan fagyasztatlan májbiopszia szükséges, ahol a hidrolitikus aktivitást mannóz-6-foszfát, G6P és pirofoszfát segítségével mérik. Az Ia típusú glikogenózisban hibás hidrolitikus aktivitás bizonyul, függetlenül az alkalmazott szubsztráttól és a mikroszómális membrán állapotától, ellentétben az Ib típusú glikogenózissal, ahol az intakt mikroszómális membránoknál a hidrolitikus aktivitás változása figyelhető meg. Ezenkívül a hisztopatológiai vizsgálat indukált májpiszkolást mutat a lipidek és a glikogén felhalmozódása miatt, és egyes esetekben fibrózis is előfordulhat (8). (VIII)
Bonyodalmak
A hosszú távú szövődmények súlyos hipoglikémia, növekedési zavarok és rohamok, amelyek a 6. és 8. hónapban jelentkeznek. További szövődmények az osteoporosis, a vas kezelésére nem megfelelő vérszegénység, hyperuricemia, veseelégtelenség, pulmonalis magas vérnyomás és a máj adenómái, amelyek rosszindulatúvá válhatnak (9). Éves máj- és epebetegség ultrahang ajánlása az élet első tíz évében, ezen első évek után pedig éves MRI. Ha ezen ellenőrzések bármelyikében májelváltozást találnak, a kontrollokat 6 havonta kell elvégezni. Ezek a megnyilvánulások, bár elkerülhetetlenek, lassabban jelentkezhetnek, ha a betegnek megfelelő az anyagcsere-ellenőrzése (8).
Kezelés
E két betegség egyikére sem lehet gyógyítani, és ha nem kezelik, halálosak az élet első két évtizedében. A kezelés táplálkozás-kezelésből áll, amely számos hagyományos gyógyszerhez kapcsolódik. Azok a betegek, akik bármilyen okból nem képesek elfogyasztani az ételt, nasogastricus csövön keresztül vagy parenterálisan kapnak glükózinfúziót, az orálisan toleráló betegek pedig kezdetben 3-4 óránként, végül 6 óránként nyers kukoricakeményítőt kapnak (1,6–2,5 g/kg). A kukoricakeményítő lassan felszabaduló szénhidrátként működik, és meghosszabbítja az étkezések közötti euglikémiás időt. Ez a kezelés lehetővé teszi a betegek számára a normális pubertás növekedés és fejlődés elérését. A betegséget azonban nem korrigálják, és a betegek továbbra is hiperlipidémiát, hiperkalciuriát, hiperurikémiát, hipocitraturiát és acidémiát mutatnak be. A diéta nem akadályozza meg az összes hosszú távú szövődményt (10). Szigorúan ellenőrizni kell a kalóriabevitel ellenőrzését, mivel az elégtelen bevitel nem korrigálja az anyagcserezavarokat és növekedési késéshez vezet, a túlzott bevitel pedig elhízást okoz. Az étrendet a következőképpen kell elosztani: 60 - 65% szénhidrát, 10-15% fehérje és a maradék lipidek (8).
Ez a táplálkozási kezelés azonban nagyon költséges és lényegesen megváltoztathatja a betegek és gondozóik életminőségét, mivel a feldolgozatlan kukoricakeményítőt a nap folyamán többször kell beadni. Ezt szem előtt tartva el kell kezdeni olyan új anyagok kutatását, amelyek lehetővé teszik az egész nap szükséges dózisok számának csökkentését. Correia és munkatársai egy 2008-as tanulmánya, amelyben a nedves hővel feldolgozott kukoricakeményítő felhasználását elemezték, az éjszakai hipoglikémiás epizódok számának jelentős csökkenését mutatta. Azt is megállapították, hogy ez az anyag hatékonyabban akadályozza meg a hipoglikémiás kríziseket a nap folyamán, és hogy a vércukorszint növekedése lassabb, valamint csökken. Azok a betegek, akiket ilyen típusú kukoricakeményítővel kezeltek, és akiknek a vércukorszintje 70 mg/dl alá csökkent, még jobban csökkentették az ereszkedés sebességét, ezzel bizonyítva, hogy egy adag elfelejtése nem lenne olyan halálos, mint valójában. Ennek a kísérleti anyagnak az előnyei összességében a nagyobb biztonság és az életminőség javítása lenne (11).
A nyomon követést a növekedési görbe, a testtömeg-index, a hepatomegalia és a vérnyomás mérésével kell elvégezni. A glikémiát 3,5 mmol/L felett kell tartani. Lehetőség szerint a laktátszintet is ellenőrizni kell, valamint minden látogatás alkalmával el kell végezni a vérképet, a lipidprofilt, a húgysavat, a vérgázokat és a proteinuriát (8).
A mikroalbuminuriában szenvedő betegeknek azonnal meg kell kezdeniük az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók kezelését, valamint meg kell vizsgálni, hogy az allopurinol, a vas, a kalcium és a vitamin-kiegészítők alkalmazását a beteg biokémiai és metabolikus állapotának megfelelően kell-e elemezni. A trigliceridszintet csökkentő gyógyszerek alkalmazása nem javallt, ha a szintek 10 mmol/l alatt maradnak. A koleszterinszint-csökkentő gyógyszerek nem javallottak fiatal betegeknél, mert alacsony az aterogenitás kockázata (8).
Ezen betegek túlélésének növekedésével a hepatocellularis carcinoma előfordulásának növekedését észlelték, és hogy e betegek többségében korábban máj adenoma volt. A rák kialakulásának átlagos életkora 28 év (6). Egyes betegeknél vese- vagy májtranszplantációra lehet szükség. A májtranszplantáció rövid távon korrigálni látszik az anyagcsere-rendellenességeket, de nincsenek olyan tanulmányok, amelyek hosszú távon ugyanezt mutatnák. Ennek ellenére a szervátültetett beteg életének kockázata nagyon magas, ezért más kezelési lehetőségekre van szükség. Az ilyen eljárásokra szánt betegeknél szigorúan ellenőrizni kell a glükóz és a laktát szintjét (6).
Ezeknek a betegeknek a prognózisa jelentősen javul a megfelelő táplálkozási terápia korai megkezdésével, és sokuk szinte normális életet élhet. A normoglikémia fenntartása esetén az anyagcsere-rendellenességek és a klinikai paraméterek javulnak, bár a diszlipidémiát nem korrigálják. Úgy tűnik, hogy a máj adenomák előfordulása csökken, bár a vesebetegség progressziója nem áll le. Néhány beteg a megfelelő kezelés ellenére továbbra is lassítja a növekedést, és máj- és vesetranszplantációt igényelhet. Az Ib típusú glycogenosisban szenvedő betegeknél a normalitás nehezebb elérni és hosszú ideig fenntartható, mivel ezek a betegek hajlamosak a súlyos fertőzésekre (8).
Génterápia
Egereken és kutyákon végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az Ia típusú glikogenózis kijavításához a normál májaktivitás 7% -ára van szükség. 2000-ben Zingone és mtsai. értékelte egy génpótlás elvégzésének lehetőségét e patológia terápiájaként, egy adenovírus vektor felhasználásával G6Páz transzporterként. Ennek a kezelésnek az egyszerű infúziója visszaállította a máj G6Pase-a aktivitásának 19% -át, javította ezen egerek túlélését és növekedését, és ideiglenesen korrigálta a kialakult metabolikus rendellenességeket. Mindezek az előnyök azonban nagyon rövid idő alatt jelentkeztek a vektorban hordozott gén gyors eliminációja miatt (1).
Kutyákon végzett vizsgálatok, amelyeket G6Pase-a-val infundáltak adeno-asszociált 2-es típusú vírus alkalmazásával, kimutatták, hogy a túlélés nem függ a gyógyszer infúziós dózisától, és a máj G6Pase-a funkciójának helyreállításának mértékétől sem. Megállapították, hogy a 10,65 májfunkció normalizálása elegendő az éhomi vércukorszint normalizálásához. A kezeléssel nem sikerült elérni a koleszterin, a trigliceridek és a laktát megfelelő szabályozását (1).
Másrészt Koeberl és munkatársai által végzett tanulmány 2008-ban kimutatta, hogy a G6Pase-t kódoló vektor egérmodellekben történő bevezetése klinikai használatra elfogadható dózisokkal növelte a túlélést. Az expresszióhoz használt emberi promoter kellően szabályozott volt ahhoz, hogy lehetővé tegye a hipoglikémia korrigálását anélkül, hogy hiperglikémiát okozott volna. Így az enzim hiánya teljesen helyreállt, míg a korábbi vizsgálatokban a kísérleti modellekben csak a normál funkció 10-20% -át sikerült elérni. Hasonlóképpen, fenntartható transzgenikus expressziót mutattak be minimális limfocita infiltrátummal, amely az egerek és a szemfogak immunrendszerének megfelelő toleranciáját mutatja. Ami a stabilitást illeti, a modellek többségében az expresszió 52 hétig fennmaradt, de egyesekben tartósan stabil aktivitás volt megfigyelhető. Megfigyelték, hogy a glikémiás szint stabilizálása lehetővé teszi a betegségben megfigyelt egyéb anyagcserezavarok megfelelő korrekcióját, mint a májtranszplantált betegeknél. A növekedési retardáció korrigálható, amennyiben a génterápiát korán kezdik el egereknél és szemfogaknál (12).
Több vizsgálatot végeztek a vizsgálatok során kapott eredmények reprodukálhatóságának javítása érdekében, az Ia glikogenózis kutya modelljének genetikai és metabolikus összetevője hasonló az emberéhez, hasonlóságokat figyeltek meg a kutyák klinikai és kóros megnyilvánulásaiban is, sokkal nagyobb, mint az egereken bizonyítottak. A kutyák további előnyei a hosszabb várható élettartam és a nagyobb méret, amely lehetővé teszi az eredmények tisztább megfigyelését. Az ilyen típusú vendégeknél megfigyelt fő hátrányok az, hogy több időt és költséget igényelnek a gondozásukban (13).
Megkülönböztető diagnózis
Általában ezek az elemzett betegségek gyermekkorban nagyon egyértelműek, és nem nehéz elérni a diagnózist. Néhány idősebb betegnél azonban a diagnózis bonyolult lehet, ha jobban tolerálják az éhezést. A fruktóz-1,6-difoszfatáz-hiány az Ia és az Ib típusú glikogén-lerakódási betegségek néhány jelét és tünetét okozhatja, azonban az abban szenvedő betegek jobban tolerálják az éhezést.
Másrészt a klinikailag III. Típusú glikogenózis von Gierke-kórként is megjelenhet, de a hipoglikémia nem annyira súlyos, mert a glükoneogenezist nem befolyásolja, az éhomi laktatémia és a húgysav általában normális, de a transzaminázok szintje megnő.
Az elsődleges, valamint az áttétes májdaganatok könnyen kizárhatók klinikai megjelenéssel és ultrahangvizsgálattal (8).
Következtetések
Az első típusú glikogenózis első esetének ismertetése óta a menedzsment ugrásszerűen fejlődött. A kezelés előrehaladása - a várakozásoknak megfelelően - a betegek jobb prognózisában tükröződik. Ezenkívül a betegek euglikémiájának fenntartása érdekében egyre jobb táplálkozási kezelésekkel folytatják a tanulmányok az alternatív terápiák megszerzését ezen a területen, amelyek kevésbé befolyásolják életminőségüket és javítják a kezeléshez való ragaszkodásukat. Az elmúlt évek múlásával a tudományos közösség egyre kevésbé érdekelt abban, hogy kevésbé invazív terápiákat találjon, nagyobb stabilitással, jobb prognózissal, nemcsak rövid távon, hanem hosszú távon is. A transzgénikus terápiát az elmúlt években széles körben tanulmányozták, bár további munkára van szükség az alkalmazásuk megkezdéséhez és nyilvánvalóan az emberekben való hatékonyságuk értékeléséhez. A tudományos szakirodalmat kronologikusan figyelve azonban egyre több előrelépés tapasztalható a vektorok stabilitása tekintetében, és az emberi modellhez hasonló modelleket eredményez, mint például az egerek és szemfogak esetében.
Hivatkozások
1. Chou J, Mansfield B. Az I. típusú glikogén tároló betegségek génterápiája. Curr Gene Ther. 2007. ápr. 7 (2): 79-88. [Linkek]
2. Chou J, Mansfield B. A glükóz-6-foszfatáz-a (G6PC) gén mutációi, amelyek az Ia típusú glikogén-tárolási betegséget okozzák. Hum Mutat. 2008 júl; 29 (7): 921-930. [Linkek]
3. Heller S, Worona L, Consuelo A. Táplálkozásterápia a glikogén tárolásához. Diseases Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 47: S15-S21. [Linkek]
4. Weinstein D, Wolfsdorf J. Glikogén tároló betegségek: Alapozó a klinikusok számára. Az endokrinológus. 2002; 12: 531-538. [Linkek]
5. Wierzbicki AS, Watt GF, Lynas J, Winder AF, Wray R. Nagyon alacsony feszültségű lipoprotein apolipoprotein B-100 forgalom Ia típusú glikogén tároló betegségben (von Gierke betegség). J Örökli a Metab Dis. 2001. okt .; 24 (5): 527-34. [Linkek]
6. Oshita A, ItamotoT, AmanoH, Ohdan H, TashiroH, AsaharaT. A jóindulatú májdaganatok perioperatív kezelése Ia típusú glikogén tároló betegségben szenvedő betegeknél. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2008; 15: 200-203. [Linkek]
7. Hinrichs J, Dever E. A történelem számít: 4 hónapos csecsemő, akinek diagnózisában szerepel a von Gierke-kór. J Emerg Nurs. 2006; 32: 343-6. [Linkek]
8. Froissar R, Piraud M, Mollet A és mtsai. Glükóz-6-foszfatáz hiány. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011; 6:27. [Linkek]
9. Albert G, Reba C, Simon N. Waddington újszülött génterápiája az Ia típusú glikogén tároló betegségben, macska immunhiányos vírus alapú vektor alkalmazásával. Molekuláris terápia. 2010; 18. cikk (9): [Linkek]
10. Koeberl, D, KishnaniP, Chen Y. I. és II. Típusú glikogén tároló betegség: A kezelés frissítései. J Örökli a Metab Dis. 2007. ápr. 30 (2): 159-164. [Linkek]
11. Correia C, Bhattacharya K, Lee P, ShusterJ, Theriaque D és mtsai. Módosított kukoricakeményítő terápia az éhezés kiterjesztésére az Ia és IbAm típusú glikogén tároló betegségekben. J Clin Nut. 2008; 88: 1272-6. [Linkek]
12. Dwight D, Koeberl 1, Carlos Pinto 2, Baodong S és mtsai. AAV vektor által közvetített hipoglikémia visszafordítása Ia típusú kutya- és egérglikogén-tároló betegségben. Molekuláris terápia. 2008. április; 16 (4): 665-672. [Linkek]
13. Specht A, 1 Fiske L, 2 Erger K. Ia típusú glikogéntároló betegség szemfogakban: Az emberi anyagcsere és genetikai májbetegség modellje. J Biomed Biotechnol. 2011; 2011: 646257. Epub 2011. [Linkek]