Az ateroszklerózis egy immungyulladásos betegség, amelyben a patofiziológiai mechanizmusok magukban foglalják a gyulladásmintákat és az epigenetikus változásokat, amelyek megváltoztatják a különböző gyulladásos és nem gyulladásos mediátorok genetikai expresszióját. Az Epigenetics magyarázatokat kínál arról, hogy az étrend, a környezeti tényezők és az életmód miként befolyásolhatják a betegség kialakulását és előrehaladását, és hogy a változások miként továbbíthatók a következő generációk számára a DNS-szekvenciák változása nélkül. A sztatinok pleiotróp hatásuk révén nagyon hasznos eszközt kínálnak a plakkok előrehaladásának és későbbi következményeinek szabályozásában.

Bevezetés

Az ateroszklerózis egy progresszív immungyulladásos betegség, amelyet a lipidek felhalmozódása jellemez a nagy és közepes kaliberű artériák közepén. Jelenleg gyakori betegségnek tekintik, amelyben zsíros lerakódások, atheroma plakkok jelennek meg az artériák belső rétegében [1]. Ezeknek a plakkoknak a kialakulása az apró kristályok lerakódásával kezdődik az intimában és az alatta lévő izomrétegben, amely a rostos szövet és az azt körülvevő simaizomszövet szaporodásával nő, az artériák belseje felé haladva, ennek következtében csökken a véráramlás. Az artériák szklerózisát a kötőszövet fibroblasztok általi csökkenése és a kalcium lerakódása okozza [1]. Végül az egyenetlen felület alvadékképződéshez és trombózishoz vezet, ami a véráramlás hirtelen elzáródását eredményezi [2].

A kockázati tényezők között szerepel: hiperlipidémia, diabetes mellitus, magas vérnyomás és dohányzás. Ezért az érelmeszesedés jelenti a kardiovaszkuláris morbiditás és halálozás legfontosabb okát világszerte. A patofiziológiai mechanizmusok megértése lehetővé tette olyan terápiás stratégiák kidolgozását, amelyek jelentősen csökkentik ennek az entitásnak a klinikai megnyilvánulásait és akut szövődményeit [2].

A 3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA reduktáz kompetitív inhibitorai, ismertebb nevén sztatinok, az évek során képesek voltak csökkenteni az érelmeszesedés kialakulását és progresszióját. Ez alternatívává teszi őket az érelmeszesedés megelőzésében és előrehaladásában [3]. A felhasználását bemutató tanulmányok között a A sztatinok megelőzésben történő alkalmazásának indoklása: a rozuvasztatint kiértékelő intervenciós vizsgálat (JUPITER) 44% -kal csökkent a fő érrendszeri események arányában: miokardiális infarktus, stroke, revaszkularizáció, kórházi kezelés instabil angina vagy érhalál miatt. Ezzel indokolt a kardiovaszkuláris kockázati tényezők és a megelőző jelleg csökkentése. [4].

Azok a mechanizmusok, amelyek révén a sztatinok érhatáson keresztül kifejtik ezt a hatást, meghaladják az endogén koleszterin termelés gátlásának erejét. Különböző pleiotróp hatásokat találtak immunológiai, gyulladásos és endotheliális funkciókkal együtt, amelyek elősegítik a kardiovaszkuláris kockázat csökkentését a kezelt betegeknél [3].

Jelen áttekintés célja az érelmeszesedés patofiziológiai koncepcióinak és a sztatinok pleiotrop hatásainak frissítése ateroszklerotikus eredetű kardiovaszkuláris betegségekben.

A felülvizsgálathoz a MEDLINE, a Medscape és az UpToDate tudományos cikk-keresőit használták. Hangsúlyt fektettek a jelenlegi patofiziológiai koncepcióra annak érdekében, hogy az epigenetikára és a sztatinok hatásaira vonatkozó referenciák továbbfejlődjenek, a jelenlegi koncepción túl.

Újdonságok az ateroszklerózis kórélettanában

Vérképző sejtek és érelmeszesedés
Több éve ismert, hogy a hiperkoleszterinémiában szenvedő betegeknél a perifériás vérben megemelkedik a gyulladásos sejtek (neutrofilek és monociták) száma, ami az akut koszorúér-események nagy kockázatával jár [1], [5]. A hiperkoleszterinémia, különösen az oxidált LDL-koleszterin (oxcLDL) magas szintje szintén megfigyelték, hogy kiváltja a monociták vándorlását az atheromatous plakkba. Ez kedvez az instabilitáshoz vezető növekedésnek és az ebből eredő szövődményeknek. Ezt a helyzetet megerősítették későbbi vizsgálatok, ahol megfigyelték, hogy az étrend okozta hiperkoleszterinémia elősegíti a CD16 ─ CD14 + differenciálódási klaszterek által azonosított monociták vándorlását az atheromatosus elváltozásba [6], [7]. A hiperkoleszterinémia más állatmodelljei kimutatták, hogy a perifériás vér monocitáinak száma közvetlenül összefügg az atheromatous elváltozás nagyságával [8]. Hasonlóképpen, a hiperkoleszterinémia a növekedési faktor felszabadulását indukálja a granulocita kolóniákból, az ezt követő neutrofilek emelkedésével, amely közvetlen kapcsolatban áll az érelmeszesedés megjelenésével, progressziójával és súlyosságával [7], [9].

Állatmodellekben bebizonyosodott, hogy a hiperkoleszterinémia a gyulladásos sejtek prekurzorainak szaporodását indukálja, amelyek az LDL receptor stimulálása következtében az általános keringésbe kerülnek [9]. Ezek a sejtes prekurzorok a lépre vándorolnak, amely tározóként szolgál, ahol az interleukin 3 (IL-3) és a granulocitikus kolónia-makrofág stimuláló faktor (GM-CFS) stimulálja őket. Ezek szaporodnak és monocitákká differenciálódnak, amelyek atheromatous elváltozásokban toborozódnak. Ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a koleszterin képes a csontvelőn kívül mozgósítani a gyulladásos progenitor sejteket, ami kedvez az extramedulláris myelopoiesisnek és az érrendszeri elváltozások gyors előrehaladásának [10] (1. ábra).

epigenetika

1.ábra. A magas koleszterinszint hatása a csontvelőre, a lépre és az artériákra.

Gyulladás és érelmeszesedés
Az érelmeszesedést az artériás fal krónikus gyulladásos betegségének tekintik. Ez az állítás az atheromatous plakkokon belüli rengeteg fagocita sejt megállapításain alapszik [11]. Ezenkívül a gyulladásos biomarkerek emelkedett szintjét találták a szív- és érrendszeri betegségekben és az érelmeszesedésben szenvedő betegek vérében [12]. A monociták hagyományosan két alcsoportra oszthatók, amelyek klasszikus vagy gyulladásos Law-6C néven ismertek (magas), és nem a klasszikus vagy a rezidens-6C törvény (alacsony). Jelentős különbségek vannak a kemokin receptorok típusában és mennyiségében az egyes populációk membránján. Egér modelleken végzett monocita/makrofág populáció térképészeti vizsgálatok azonban azt mutatják, hogy a rezidens monociták szükségszerűen gyulladásos limfocitákból származnak [12], [13].

Az immunmediált gyulladás az ateroszklerotikus folyamat egyik fő alkotóeleme. A komplement rendszer, receptorok Díjszerű (TLR) és a közöttük lévő kölcsönhatások érdekesek lehetnek az atherosclerosis patogenezisében és terápiás célpontjaiban. Állatkísérletek azt mutatják, hogy a C3 – C5 gátlása csökkenti az érelmeszesedést. Eközben a klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy kiegészítik és Díjszerű túlérzékenyek érelmeszesedéses megbetegedésekben, bár az intervenciós klinikai vizsgálatok e tekintetben kudarcot vallottak [14], [15].

2. ábra. Epigenetikus folyamatok.

A patofiziológiai spektrumon belüli DNS-metiláció mellett egy másik mechanizmust is leírtak, amely szerepet játszik az érelmeszesedés kialakulásában és hajlamában. A nem kódoló RNS-eket epigenetikus szabályozóként írták le [21]. A genom átírása az RNS különböző formáiba, beleértve a nem kódoló RNS-eket is, mostanra jól megalapozott. A nem kódoló RNS-eket epigenetikus jeleknek tekintik, mert részt vesznek a génexpresszió szabályozásában anélkül, hogy a nukleotidszekvenciában vagy a DNS-kópiaszámban változásokat eredményeznének [22]. A nem kódoló RNS-ek nem termelnek változásokat a DNS-molekulán, de felelősek a génexpresszió utólagos transzkripciós úton történő szabályozásáért, a megcélzott messenger RNS-ekhez való kötődéssel. Ily módon elősegítik, lebontják vagy gátolják transzlációjukat, minden esetben elkerülve a génexpressziót.

A legjobban tanulmányozott és jellemzett nem kódoló RNS-ek azok a mikro-RNS-ek, amelyek felelősek a fehérjét kódoló gének akár 60% -ának finomhangolásáért és irányításáért emberben. Jelenleg több mint 1000 mikro-RNS-t írnak le embereknél. Az elmúlt években a szív- és érrendszeri betegségekben betöltött fontos szerepüket nemcsak a különböző kardiovaszkuláris fenotípusok patogenezisében szerepet játszó molekulákként írták le, hanem a szívbetegségek, például az akut szívroham kockázatának és progressziójának lehetséges biomarkereiként is. szív- és érrendszeri betegségek vagy szívelégtelenség [23] Ebben az értelemben egy fontos eredmény, amely megmagyarázza a mikro-RNS döntő szerepét a szív- és érrendszer fejlődésében, leírja a Dicer (a pre-mikrot feldolgozó RNáz) eliminációját egerekben. RNS) az angiogenezis, az érképződés és a szívfejlődés hibáihoz vezet [24].

A mikro-RNS-ek vizsgálata lehetővé tette számukra, hogy összekapcsolódjanak az arterioszklerózis kialakulásában szerepet játszó alapvető folyamatokkal vagy mechanizmusokkal. Így bebizonyosodott, hogy a mikro-RNS-ek a génexpresszió, és ezért az arteriosclerosisban részt vevő különböző sejttípusok (endothelsejtek, vaszkuláris simaizomsejtek, monociták és makrofágok) kulcsfontosságú mozgatórugóként működnek. Ezenkívül részt vesznek olyan folyamatok szabályozásában is, mint a gyulladás, a szív és a lipoprotein metabolizmusa, a koleszterin bioszintézise és felvétele, a szív átalakítása, az endothel diszfunkciója, az angiogenezis vagy a sejtek differenciálódásában, a migrációban és a proliferációban.

Az intracelluláris célpontok szabályozása mellett fiziológiailag jelentős koncentrációban mikro-RNS-ekről van szó. Noha az ingerek, amelyek aktiválják a mikro-RNS-ek szekrécióját a keringésbe, nem egyértelműek, a keringő mikro-RNS-ek stabilan szállíthatók és bejuttathatók a célsejtekbe az apoptotikus testekbe való beépülésüknek [22], az exoszómáknak, HDL-részecskéknek és az argonautával való komplexképződésnek köszönhetően 22]. További vizsgálatokra van szükség annak tisztázására, hogy a keringő endogén mikro-RNS-ek irányíthatók-e a célsejtekhez a különböző szervek közötti kommunikáció megkönnyítése és ezáltal a gén expressziójának szisztémás szintű szabályozása érdekében. A keringő mikro-RNS-ek szerepe a betegség specifikus biomarkereként sokkal jobban tanulmányozott [22].

Az ilyen típusú vizsgálatban az a kihívás, hogy pontosan és reprodukálhatóan azonosítsuk azokat a specifikus mikro-RNS-eket vagy azok egy csoportját, amelyek felhasználhatók a kockázat vagy a betegség progressziójának biomarkereként, és amelyek lehetővé teszik a betegség kialakulására hajlamos betegek azonosítását.

Végül leírták, hogy egyes mikro-RNS-ek fokozhatják az emberi kardiomiociták proliferációját és differenciálódását az embrionális őssejtektől vagy az emberi progenitor sejtektől [25]. Ezen túlmenően ezen specifikus mikro-RNS-ek alkalmazásával a felnőtt fibroblasztok újraprogramozása közvetlenül növelhető a kardiomiocita származású sejtekben [26]. Beszámoltak arról is, hogy az egerekben a mikro RNS-17-92 klaszter túlzott expressziója fokozza a szív progenitor sejtjeinek szaporodását és megkönnyíti a szív regenerálódását akut miokardiális infarktus után [25]. Így azt gondolhatjuk, hogy ezek a mikro-RNS-ek terápiás célpontokká válhatnak a szívkárosodás helyreállításában és a szív regenerációjában.

Statinok és érelmeszesedés
A sztatinok fő hatásmechanizmusa a 3-OH-3-metil-glutaril-CoA reduktáz gátlása, amely kulcsfontosságú enzim a koleszterin endogén szintézisében. Bennük kiemelkedik a sztatinok pleiotróp hatása, amely immunológiai szinten jelentkezik, ahol különböző szinteken szabályozzák a gyulladásos választ [27].

A sztatinok a fő hisztokompatibilitási komplex II. Osztályú molekuláinak expressziójának szabályozásához kapcsolódnak, amelyet az interferon gamma (INF γ) közvetít [2]. Ennek a farmakológiai csoportnak a hatását a fő hisztokompatibilitási komplex II. Osztályú transzaktivátorának pIV expressziójának gátlása közvetíti, amely a fő II. Hisztokompatibilitási komplex komplex expressziójának fő promótere, amelyhez a statinok nanomoláris és mikromoláris koncentrációja szükséges. A sztatinok közül az, amely a legnagyobb hatást gyakorolja e promóter gátlására, az atorvasztatin [23]. A fő hisztokompatibilitási komplexre gyakorolt ​​gátló hatás azonban a II. Osztályra jellemző, mivel az I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplexre nem figyeltek meg hatásokat [23].

A sztatinok a T-sejt aktiválásának kostimulációs szignáljait is befolyásolják, hasonlóan a fő hisztokompatibilitási komplexhez. A sztatinok szabályozzák a kostimuláló molekulák, például a CD40, CD80 és CD 86 expresszióját limfocitákban, makrofágokban, mikrogliákban és endoteliális sejtekben. Viszont a sztatinok elnyomják a dendritikus sejtek citokin által kiváltott érését is, ami a kemokin receptor CC 7, CD 40, CD 83, CD 86 és HLA DR expressziójának csökkenését, és ennek következtében a T limfociták aktiválódását eredményezi [4], [28 ].

A leukocita adhéziós molekulákkal kapcsolatban a sztatinok blokkolhatják az LFA1 nevű leukocita felszíni fehérjét, amely az intercelluláris 1 adhéziós molekulához (ICAM1) kötődik, amely a leukocita diapezis megkönnyítése mellett kostimulációs jeleket is szolgáltat a T limfociták számára [4].

Következtetések

Az érelmeszesedés a kardiovaszkuláris morbiditás és a halálozás fő oka a nyugati társadalomban. A patofiziológia megértésének előrehaladása nemcsak a kezelés javítását és a szövődmények megelőzését tette lehetővé, hanem új gyógymódok kifejlesztését is, amelyek a gyulladás és a patológiában megfigyelt epigenetikus változások kezeléséhez kapcsolódó terápiás célokat célozták meg. Új terápiás eszközök jönnek az atheromatosus plakkok ellenőrzésére és stabilizálására. A sztatinok azonban továbbra is a fő fegyverek erre a célra, mivel a plazma koleszterinszintre gyakorolt ​​hatásmechanizmusukkal és a pleiotrop hatások miatt nagyon széles körű hasznosságot kínálnak, optimális biztonsági és költségprofillal.

Nyilatkozat összeférhetetlenségről
A szerzők kitöltötték az ICMJE összeférhetetlenségi nyilatkozat űrlapját, amelyet Medwave spanyolra fordított, és kijelentik, hogy nem kaptak támogatást a cikk/kutatás elvégzéséhez; az elmúlt három évben nincsenek pénzügyi kapcsolatai olyan szervezetekkel, amelyek érdeklődhetnek a megjelent cikk iránt; és nincsenek olyan kapcsolataink vagy tevékenységeik, amelyek befolyásolhatják a megjelent cikket. Az űrlap a felelős szerzővel való kapcsolatfelvétel mellett kérhető.

Az ateroszklerózis egy immungyulladásos betegség, amelyben a patofiziológiai mechanizmusok magukban foglalják a gyulladásmintákat és az epigenetikai változásokat, amelyek megváltoztatják számos gyulladásos és nem gyulladásos mediátor gén expresszióját. Az Epigenetics magyarázatokat kínál arra vonatkozóan, hogy az étrend, a környezeti tényezők és az életmód miként befolyásolhatják a betegség kialakulását és progresszióját, és hogy ezek a változások hogyan továbbíthatók a következő generációk számára a DNS-szekvenciák változása nélkül. A sztatinok pleiotróp hatásuk révén hasznos eszközt jelentenek a plakkok előrehaladásának és későbbi hatásainak szabályozásában.

Szerzői: Marcelo Storino Farina [1,2], Jairo Rojano Rada [1], Antony Molina Garrido [1], Xiomara Martнnez [1], Alfredo Pulgar [1], Roxanna Paniagua [1], Jorge Garrido [1]

Társulás:
[1] Belgyógyászati ​​Szolgálat, kórház Dr. Miguel Pйrez Carreсo, IVSS, Caracas, Venezuela
[2] Clinica Fйnix Salud, Caracas, Venezuela

Levelezés:
[1] Loma Escondida épület
8. emelet
Apartman 87
Urbanizáció Lomas del Бvila
Zöld bot
Sucre Önkormányzata
Miranda állam CP 1070
Venezuela

Idézet: Storino Farina M, Rojano Rada J, Molina Garrido A, Martínez X, Pulgar A, Paniagua R és mtsai. A sztatinok és az érelmeszesedés: az epigenetika szerepe. Medwave 2015. november; 15 (10): e6324 doi: 10.5867/medwave.2015.10.6324

Kiszállítás dátuma: 2015.07.27

Elfogadás dátuma: 2015.11.8

Megjelenés dátuma: 2015.11.26

Forrás: nem kérik

Vélemény típusa: öt külső szakértő bírálta felül, kettős vak

Megjegyzések (0)

Örülünk, hogy érdekel egy cikkünk kommentálása. Megjegyzését azonnal közzétesszük. A Medwave azonban fenntartja a jogot, hogy később eltávolítsa, ha a szerkesztőség vezetése megjegyzését a következőképpen tekinti: bármilyen módon sértő, irreleváns, triviális, nyelvi hibákat tartalmaz, politikai harangokat tartalmaz, kereskedelmi célokra szolgál, különösen valakitől származó adatokat tartalmaz, vagy olyan változásokat javasol a betegkezelésben, amelyeket korábban nem publikáltak egy szakértői lapban.

Még nincsenek hozzászólások ehhez a cikkhez.

A hozzászóláshoz be kell jelentkezned

A Medwave cikkenként HTML nézeteket és PDF-letöltéseket tesz közzé, a közösségi média egyéb mutatóival együtt.

A statisztikák frissítése 48 órás késéssel fordulhat elő.