Bevezetés

Az elhízás növekvő elterjedtsége azzal fenyeget, hogy megfordítja a várható élettartam javulását az elmúlt évtizedekben, ráadásul a gyermekkori elhízás növekedése különös aggodalomra ad okot. Az elhízás növeli a kardiometabolikus betegség, a demencia, a vesebetegség, a rák, a légzőszervi megbetegedések és az osteoarthritis kockázatát. Ezért sürgősen hatékony kezelésekre van szükség. Az életmódbeli beavatkozások hatékonyak lehetnek, de a betegek jelentős részénél nem megfelelő reakciókat figyeltek meg. A bariatrikus műtét tartós súlycsökkenéshez és hosszú távú egészségügyi előnyökhöz vezet, de a perioperatív mortalitás alacsony, de jelentős kockázatával, valamint hosszú távú szövődményekkel jár.

bagó

Farmakológiai stratégiák a súlycsökkentéshez

Az elhízás a több éven át fenntartott kalóriabevétel és energiakiadás közötti energia-egyensúlyhiány miatt következik be.

Valamennyi elhízás elleni gyógyszer a következő hatások legalább egyikével jár: csökkenti az élelmiszer-bevitelt vagy a tápanyagok felszívódását, vagy növeli a pihenést vagy a tevékenységhez kapcsolódó energiafelhasználást.

A legtöbb jelenlegi szerben a fogyás fő mechanizmusa az étvágycsökkenés. A hipotalamusz íves magja kritikus szerepet játszik az étvágy szabályozásában. Két neuronpopulációt tartalmaz, az egyik az agoutival kapcsolatos peptidet (AgRP) és az Y neuropeptidet (NPY) expresszálja, amelyek növelik az élelmiszer-fogyasztást, a másik pedig a pro-opiomelanokortint (POMC) és a kokain által szabályozott átiratot és amfetamin (CART), amely gátolja az élelmiszer elfogyasztását. Tekintettel a féligáteresztő vér-agy gátra ebben a régióban, az energiaegyensúlyra utaló perifériás jelek, például glükóz, inzulin, leptin, bélpeptidek - beleértve a glukagon-szerű 1-es peptidet (GLP-1) -, YY-peptid, oxitomodulin és ghrelin is közvetlenül hatnak ezekre a neuronokra és befolyásolják az étkezési magatartást. A POMC idegsejt-aktivitását más agyi régiók dopaminerg és szerotonerg jelei is modulálják, ezért a központi idegrendszerre ható gyógyszerek befolyásolják ezeket a neurotranszmittereket.

Az étvágyat nemcsak az energiaállapot, hanem a környezeti és érzelmi tényezők is szabályozzák, például az ételek látványa és illata. Ezeket a jutalomhoz kapcsolódó ingereket a mezokortikolimbikus jutalmazási rendszer integrálja, a ventrális tegmentális terület dopaminerg neuronjai vetülnek a nucleus accumbens és a prefrontális kéreg felé, ahol befolyásolják az étkezési magatartást. A jelátvitel modulálása a dopaminerg jutalomrendszeren szintén javasolt kiegészítő mechanizmus egyes étvágycsökkentők hatására.

A közelmúltban megnőtt az érdeklődés a nyugalmi energiával kapcsolatos költségek növelése iránt a barna zsírszövet (TAP) farmakológiai aktiválása révén, amelyről kimutatták, hogy felnőttkorban nyak és mellkas szinten is fennmarad. A TAP az 1. típusú fehérje (UCP-1) szétkapcsolásának magas szintjét fejezi ki, amely leválasztja a szubsztrátok mitokondriális felhasználását az ATP termelésről, ami energiafelhasználást eredményez. A TAP-aktivitás legjobb aktivátora a hidegnek való kitettség, bár perifériás tényezők, például katekolaminok, pajzsmirigyhormon, glükagon vagy fibroblaszt 21-es növekedési faktor (FGF-21) is érintettek. Továbbá az AgRP/NPY és a POMC neuronok szabályozzák a TAP szimpatikus beidegzését, feltárva ennek a rendszernek a központi szerepet az energia homeosztázis különféle aspektusaiban. Ez terápiás szempontból releváns, mivel a fiziológiai és viselkedési kompenzációs válaszok korlátozzák az elért súlycsökkenést. Ezért az energiaegyenlet mindkét részét megcélzó kezelések hatékonyabbak lehetnek.

Hogyan ítélik meg a fogyókúrás gyógyszereket?

Az 5-10% -os súlycsökkenés elegendő a kardiovaszkuláris (CV) kockázati tényezők, a vesebetegségek és az osteoarthritis jelentős javulásához. Ezért az 5% -os súlycsökkenés küszöbértéke szükséges a gyógyszerek súlykontrollra történő jóváhagyásához az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) részéről. Hasonlóképpen, a jóváhagyandó ügynököknek minimum CV-adatokra van szükségük. A közvetett önéletrajzi kockázati markerek javítását a szabályozó testületek is kedvezően értékelik.

Az elhízás farmakoterápiájának története

2000 végén Észak-Amerikában és Európában csak egy hatóanyagot, az orlisztát hagyták jóvá hosszú távú használatra. Ez elsősorban a biztonsági kérdésekkel kapcsolatos aggodalmat tükrözte. Számos olyan gyógyszer létezett, amelyeket jelentős mellékhatások miatt hívtak vissza, mint amfetaminok, fentermin és fenfluramin, szibutramin és rimonabant.

Elhízás elleni gyógyszerek a jelenlegi használatban

Orlisztát

Ez egy lipáz inhibitor, amely 30% -kal csökkenti a bél zsírfelszívódását, és 2,9% -os tartós testsúlycsökkenéssel jár együtt napi háromszor 120 mg-os adagokban, valamint a cukorbetegség progressziójának csökkenésével és a glikémiás állapot javulásával. kontroll cukorbetegeknél. A zsír felszívódási zavar olyan káros hatásokhoz vezethet, mint a zsíros széklet és a széklet sürgőssége, amelyek elkerülhetők ezen anyagok étrendi korlátozásával. Ezért feltételezzük, hogy az orlisztát hatékonysága az erőltetett étrendi változásokat tükrözi, nem pedig a kalóriabszorpció közvetlen csökkenését.

Lorcaserina

Stimulálja a szerotonin (5-HT) receptorokat a POMC anorektikus neuronjain. Szelektív 5-HT2C receptor agonistaként hozták létre, hogy megelőzzék a fenfluraminnal társított 5-HT2B által közvetített szívbillentyűt. Az azonban továbbra sem világos, hogy a lorcaserin hosszú távú alkalmazása szelepbetegséget okozhat-e az 5-HT2C receptor szelektivitása ellenére. A III. Fázisú vizsgálatokban 3–3,6% -os súlycsökkenést ért el, amely nagyobb volt, mint a placebo, és 2,3-szor több páciens vesztette el súlyának legalább 5% -át. 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyéneknél a glikált hemoglobin (HbA1c) szintjének 0,5% -os csökkenését figyelték meg. Az FDA jóváhagyta, de az EMA nem, a gyógyszer pszichiátriai betegségekkel, szelepi szívbetegségekkel és karcinogenezissel való kapcsolatának aggodalma miatt.

Fentermin/topiramát

Bupropion/naltrexon

Liraglutid

Ez az első GLP-1 analóg, amely jelzi az elhízást. A GLP-1 a bél L sejtjei által kiválasztott endogén inkretin, amely a jóllakottság útvonalain hat, beleértve a POMC neuronokat is. A 3 mg-os dózis (szemben a 2-es típusú cukorbetegség 1,8 mg-jával) 6% -kal több súlycsökkenést eredményezett, mint a placebo. A liraglutid növeli a pulzusszámot, de úgy tűnik, hogy nincs összefüggésben megnövekedett aritmiákkal vagy magas vérnyomással. Másrészt még nem sikerült meghatározni, hogy növeli-e a hasnyálmirigy-betegség vagy a medulláris pajzsmirigyrák kockázatát, bár ennek bizonyítékai gyengék és következetlenek.

A jövőbeni perspektívákat illetően a barna zsírra ható, béta-3 adrenoreceptorokon és más bélpeptid analógokon keresztül ható gyógyszereket vizsgálják.

Következtetés

Az elmúlt években az elhízás új terápiái jelentek meg. Ezen szerek némelyikének mellékhatásairól szóló jelenlegi ismeretek hiányosak, jelentős biztonsági aggályokkal járnak, ami a szabályozó szervek közötti nézeteltérésekhez vezet a jóváhagyás megadásával kapcsolatban. Ezenkívül még ellenőrizni kell, hogy a klinikai terápia képes-e olyan jelentős súlycsökkenést elérni, mint a bariatrikus műtét.

Különlegesség: Orvosi Klinika - Endokrinológia - Farmakológia