A szöveg kész
(1) BIOKÉMIAI ÉS GYÓGYSZERÉSZETI TUDOMÁNYI KAR. NEMZETI ROSARIO EGYETEM. Polikémiai kémia doktori értekezés. Új szintetikus tandem stratégiák kidolgozása policiklusos állványok előállítására. Martín J. Riveira Rosario, Argentína, 2013 IQUIR-CONICET-UNR, ROSARIO.
(2) A poliének kémia. Új szintetikus tandem stratégiák kidolgozása policiklusos állványok előállítására. Martín J. Riveira. Kémiai végzettség, Rosario Nemzeti Egyetem. Ez a tézis a kémiai doktor doktori fokozatának megszerzéséhez szükséges követelmények részeként került bemutatásra a Rosario Nemzeti Egyetemen, és korábban nem került bemutatásra egy másik diploma megszerzéséhez ezen vagy egy másik egyetemen. Ez tartalmazza a Rosario Kémiai Intézetben a CONICET-től és a Cs. Biokémiai és Gyógyszerészeti termékek 2009. április 23. és 2013. december 11. között Dr. Mirta P. Mischne irányításával. Rendező: Mirta P. Mischne .
(4) iii. "Az igazi tanár, mindenki tanítója a probléma" David Siqueiros (1896–1974).
(6) v. „A vegyészek a halandók furcsa osztálya, akiket szinte őrült késztetés ösztönöz arra, hogy füst és gőz, korom és láng, mérgek és szegénység közepette keressék örömeiket; mégis úgy tűnik, hogy mindezen gonoszságok között olyan édesen élek, hogy meghalhatok, ha helyet cserélnék a perzsa királynál ”Johann Joachim Becher (1635-1682).
(8) vii. Ez a dolgozat szüleimnek, Aídának és Carlosnak szól, minden szeretetükért és azért, hogy mindent megtegyenek azért, hogy odaérhessek.
(10) ix. Alberto José Habelrih, nagybátyám, keresztapám, barátom emlékére.
(12) xi. Köszönöm Dr. Mirta P. Mischne-nek, hogy ezt a tézist irányította. Türelme, intelligenciája, elhivatottsága, kitartása, professzionalizmusa és a szerves kémia terén szerzett óriási ismeretei kulcsfontosságúak voltak képzésemben, és tükröződnek az elért eredményekben. Nincs szavam leírni egyetértésemet az elvégzett munkával; Csak tudom, hogy nem kerülhettem jobb kezekbe.
(15) Köszönöm az IQUIR valamennyi tagjának és az organikus széknek a több alkalommal nyújtott segítséget és a munkahely kellemes terét. Külön köszönöm Dolores, Valeria és Maricel tanártársaimnak. Hálás vagyok a szakdolgozatok hallgatóinak és gyakornokainak, akik a laboratóriumban dolgoztak, és mindig segítettek nekem, különösképpen Maira Carabajal engedélyes, Herminia Hazelhoff engedélyes, Nadia Martiren és Bernardo Libonatti. Diego barátomnak és lelkem testvérének. Minden barátomnak, hogy mindig is vagyok; különösen Nico, Tomás, Germán S., Germán B., Martín, Gabi és Luciana. Minden családomnak, oszlopomnak, támogatásomnak. Szüleim Aída és Carlos, húgom María Laura, unokaöcsém és keresztfiam Santiago, sógorom Ernesto, nagyszüleim Renée és Karim, nagybátyáim Laura, Alberto, Salvador és Jorgelina és unokatestvéreim Sofía, Milagros, Martín és Maximiliano. a tézis kidolgozásának finanszírozásában közreműködő szervezeteknek: Nemzeti Tudományos és Műszaki Kutatási Tanács Nemzeti Tudományos és Technológiai Előléptetési Ügynökség Rosario Nemzeti Egyetem Josefina Prats Alapítvány.
(16) xv A dolgozat egy része a következő publikációkat eredményezte: •. A ciklopenta [b] benzofurán-származékok példátlan sztereoszelektív szintézise és jellemzésük összehangolt közeg-NMR és 13C kémiai eltolódás ab-initio előrejelzésekkel segítenek. Riveira, M. J.; Gayathri, C.; Navarro-Vázquez, A. Tsarevsky, N. V.; Gil, R. R.; Mischne, M. P., Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 3170-3175 . •. Egyedényes organokatalitikus tandem aldol/policiklizációs reakció 1,3-dikarbonil-vegyületek és α, β β, γγ, 8-telítetlen aldehidek között a ciklopenta [b] furán-típusú származékok egyszerű összeállításához. Új betekintés a Knoevenagel reakcióba. Riveira, M. J.; Mischne, M. P., Chem. Eur. J., 2012, 18, 2382-2388 . •. A koruscanon A-hoz kapcsolódó új 2-cinnamilidén-1,3-dionok szintézise és biológiai aktivitási profilja. Ígéretes új antileishmaniális szerek. Riveira, M. J.; Tekwani, B. L.; Labadie, G. R.; Mischne, M. P., Med. Chem. Commun., 2012, 3, 1294-1298 . •. 2H-piránok zöld, egykannás szintézise oldószermentes körülmények között, etilén-diamónium-diacetát katalizátorával. Riveira, M. J.; Mischne, M. P., Synthetic Commun., 2013, 43, 208-220.
(18) xvii. INDEX Rövidítések és szimbólumok. xxi-xxii. Különleges nyelv. xxiii. Összegzés. xxv-xxvi. 1. Általános bevezetés. 1-18. 1.1. Domino reakciók. 1 1.2. A dominóreakciók osztályozása. 5 1.2.1. Kationos dominóreakciók. 5 1.2.2. Anionos domino reakciók. 7 1.2.3. Periciklikus dominóreakciók. 8 1.2.4. Radikális dominóreakciók. 10 1.2.5. Az átmenetifémek által katalizált dominóreakciók. 11 1.2.6. Enzimek által kiváltott dominóreakciók. 12 1.2.7. Oxidációval vagy redukcióval indított domino reakciók 13 1.2.8. Fotokémiailag kiváltott domino reakciók. 14 1.3. Következtetések és általános cél. 16. 2. 1,2,4-trioxánok fotokémiai domino szintézise. 19-80. 2.1. Malária és maláriaellenes szerek. 19 2.1.1. Klasszikus maláriaellenes vegyületek. 19 2.1.2. Trioxán gyógyszerek terápiás szerként. 21 2.1.2.1. A cselekvés mechanizmusa . 24 2.1.3. Új szintetikus peroxidok az artemisinin hatásmechanizmusán alapulva. 27 2.1.4. Hibrid gyógyszerek. 28 2.1.5. Maláriaellenes szerek: jövőbeli kilátások. 29 2.2. A trioxánvegyületek kémiája. 30.
(21) 5.2.9. Az "Elágazó láncú elágazó trienodionok savnak katalizált átrendeződése ciklopenta [b] furánokká" (3.3.1.) Megfelelő vegyületek szintézise és jellemzése. 216 5.2.10. A "2-vinil-2H-piránok sav-katalizált átrendeződése ciklopenta [b] furánokká" (3.3.2.) Megfelelő vegyületek szintézise és jellemzése. 227 5.3. Kiegészítő anyag a „2alilidén-1,3-diketonok és 1,2,4-trioxánszármazékaik biológiai aktivitási profiljának elkészítéséhez. Ígéretes antileishmanikus szerek felfedezése ”(2.4.3.). 228. 6. Kiválasztott spektrumok. 231-340. 7. Bibliográfiai hivatkozások. 341-370.
(22) xxi. RÖVIDÍTÉSEK ÉS SZIMBÓLUMOK ac . vizes. diCO. dikarbonilcsoport. Ac. acetil. DMAP. 4-N, N-dimetilamino. AIBN. azobiszizobutironitril. HOZ. Lewis-sav. DMF. dimetil-formamid. Ar. aromás. DMSO. dimetil szulfoxid. Ar-H. aromás protonok. d.r . diasztereoizomer kapcsolat. atm. légkör. E +. elektrofil. binap. 2,2'-bisz (difenil-foszfino) -1,1'-. EDDA. diacetát. piridin. binaftil. 1,2-etilén-ammónium. Bn. benzilcsoport. azaz enantiomerfelesleg. Boc. terc-butoxikarbonil. EMAR. tömegspektroszkópia. Bu. butil. számított számított. egyenérték . egyenérték/s. KUTYA. cérium-ammónium-nitrát. Et. etil. kat . katalizátor vagy katalizátor. h. órák. Cbz. benziloxikarbonil. h. szexuális. CCD. rétegkromatográfia. HQ. hidrokinon. vékony. Hz. Hertz. CoA. koenzim A. IR. infravörös. Co (acac) 2. bisz (acetilacetonát). J. kapcsolási állandó. kobalt (II). K. egyensúlyi állandó. CO. karbonilcsoport. k. állandó sebesség. CSA. kámforszulfonsav. L-Pro. L-prolin. d. dupla. LUMO. orbitális molekula. nem elfoglalt. DABCO. 1,4-diazabiciklo-. nagy felbontású. alacsonyabb energia. [2.2.2] oktán. m. multiplett. dba. dibenzilidén-aceton. M. molar. hangyányi. AB dupla. mCPBA. m-klór-perbenzoesav. dd. dupla dublett. min. percek. desc . lebomlik. MOM. metoxi-metil. DDQ. 2,3-diklór-5,6-diciano-. NIS. N-jód-szukcinimid. 1,4-benzokinon. Olvadáspont.
(23) Ph. Phenyl. vs . szemben. PMB. p-metoxi-benzil. δ. kémiai váltás. ppm. egymillió rész. η. teljesítmény. p/p. százalékos koncentráció. λ. hullámhossz. tömeg tömeg szerint. υ. frekvencia. százalékos koncentráció. Φ∆. kvantumhozama. p/v. tömeg térfogatban. oxigén képződése. q. négyes iker. szingulett. o. ötszöröse vminek. NMR. nukleáris mágneses rezonancia. 13C-NMR. 13C magmágneses rezonancia. 1H-NMR. 1H magmágneses rezonancia. s. szingulett. sa. széles szingulett. átfedés . átfedés. t. időjárás. t. hármas. t. Bu. terc-butil. TBDPS. terc-butil-difenil-szilil. TBS. terc-butil-dimetil-szilil. TEBAC. benzil-trietil-ammónium-klorid. Tf. trifluor-metánszulfonil. TFA. trifluor-ecetsav. THF. tetrahidrofurán. TMS. tetrametil-szilán- vagy trimetil-szilil-csoport. Ts. p-toluolszulfonil. v/v. térfogat% koncentráció térfogat. ΦT. a hármas állapotképződés kvantumhozama. */**. cserélhető jelek.
(24) xxiii. Speciális táplálékellenes nyelv: Bár van egy spanyol kifejezés erre a szóra: „antialimentario”, használata nem általánosított. A kifejezés olyan organizmusok által kibocsátott természetes termékekre utal, amelyek elnyomják vagy elnyomják más fajok étrendjét. dokkolás: A molekuláris modellezés területén ez egy olyan módszer, amely megjósolja egy molekula előnyös konformációját egy másikhoz kötődve annak érdekében, hogy stabil komplexet képezzen. Olyan ligandum számítógépes szimulációja, amely jelölt lehet a receptorhoz való kötődésre. kioltás: Ebben a munkában ezt a kifejezést egy olyan vegyi anyagfaj megsemmisítésének vagy elfogyasztásának folyamatára utaljuk, amelyet néhány más fajjal kémiai reakcióval elektronikusan gerjesztünk. π -halmozás: A kémia területén ez a kifejezés a gyakran aromás molekulák halmába történő egymásra rakódását vagy elrendezését jelenti, amelyet a nem kovalens kölcsönhatások miatt alkalmaznak. A halmozott rendszer leggyakoribb példája az egymást követő DNS-bázispárokban található. A π-π kölcsönhatásokat a p pályák intermolekuláris átfedése okozza a π konjugált rendszerekben.
(27) A prekurzor dienonok, a természetes 2-arilidén-ciklopentán-1,3-dionok egyszerűsített analógjai, amelyek érdekes biológiai aktivitást mutatnak, azt mutatták, hogy a vizsgált vegyületek többsége jelentős antileishmanikus hatást mutat. Ennek eredményeként új modellstruktúrát hoztunk létre a más elhanyagolt parazita betegség terápiás szereinek felkutatása során, amely továbbra is elsősorban az elmaradott országokban jelent problémát. A fotokémiai/periciklikus tandemfolyamat vizsgálata során a 2H-piránok szintéziséhez jól ismert anionos/periciklusos dominószekvenciában is előrelépés történt az 1,3-dikarbonil-szubsztrátok és az α, β-telítetlen aldehidek kondenzációjával. Másrészt e kémia kiterjesztése az 1,3-dikarbonil-szubsztrátok és az α, β, γ, δ-telítetlen aldehidek közötti kondenzációs reakcióra képezte az alapját egy nem konvencionális domino-folyamat felfedezésének a heterobiciklusos rendszer szintéziséhez. ciklopenta [b] dihidrofurán. Ennek a folyamatnak a szisztematikus feltárása lehetővé tette egy új módszertan kidolgozását, amely egyesíti az elektrofil fajok könnyű képződését karbonil-poliénekből a strukturális bonyolultságot előidéző reakciók kaszkádjával.
(28) 1. fejezet: Általános bevezetés.
(37) 9 indol-hirsutint (44), amelyet Tietze és Zhou hajtott végre, elegáns anionos-periciklikus kaszkádot használtak, amely egyesíti az EDDA (1,2-etilén-ammónium-diacetát) által katalizált Knoevenagel kondenzációt a királis aldehid 35 és a Meldrum sav (36) között. ) a 38 alkilidén köztiterméket kapjuk, amely részt vesz egy intermolekuláris heterociklusterhelésben [4 + 2] egy harmadik komponenssel, a 37.10 enol-éterrel (8. reakcióvázlat). NCbz. N H Boc. 35. CHO. Knoevenagel kondenzáció. NCbz. N H Boc. OPMB. Et. 37. kat. EDDA O O. OPMB. Et. O. O. PhH, 55 ° C O. 36. O O. 38. O hetero-Diels-Alder reakció. 37. NCbz Et H. NH Boc. OPMB H. - (CH3) 2CO. O. O. O. O. 40. NCbz Et H. NH Boc. 39. OPMB H. O. O. O. H2 O. NCbz Et H.NH Boc O 41. -CO2 OPMB. H O. O H. NCbz Et H. N H Boc. dekarboxilezés (84%, dr.> 20: 1). OPMB H. O. 42. O. O. K2CO3, CH30H; majd H2 (1 atm), kat. Pd/C, 25 ° C, 67%. N H H. N. H H 3CO 2C. N. N H Boc. H Et O. H. H Et CO2CH3. 43. 44: hirsutin. 8. reakcióvázlat A kitűnő diasztereoszelektivitással 39 kapott dihidropirán-termék ezután retrociklusos megoszláson megy keresztül [4 + 2], felszabadítva az acetont, és így létrehozva a reaktív 40 köztiterméket. Ennek hidratálása képezi az új 41-es 1,3-dikarbonil-származékot.
(40) 12 [Pd2 (dba) 3] (2,5 mol%), (S) -binap (10 mol%), PhCH3, 110 ° C-os oxidatív addíció. Vagy OTf. O. P Pd. OTf O. O. N. 51. P. (8,0 egyenérték). O. O. * O. O. 52. *. az alkén triflát-koordinációjának disszociációja. *. P P L Pd. OTf. O. O. P. beillesztés 1,2. OTf. P Pd. 6-exo-trig O 54 O. O 53. O *. beillesztés 1,2 6-endo-trig P. OTf. O. O. O. P Pd L. PPh2 PPh2 =. * P. P. O O. 55 O β hidrid eliminációja (82%, ee. 68%). 56: (S) -binap. - TfOH * -. P. P Pd. O. 1. H2 (1 atm), kat. Pd/C AcOEt, 4 óra, 25 ° C, 99% O. 57. O. 2. CAN, CH3CN/H20, 0 ° C, 5 perc. O. O. O O O 58: (+) - xesztokinon. 10. séma 1.2.6. Enzim által kiváltott domino reakciók Az enzimatikus vagy biokatalizált domino reakciók a legújabbak közé tartoznak; 13 az első jelentés 1981-ben jelent meg. Az első szakaszban az enzim módosítja a kiindulási anyagban jelenlévő funkcionális csoportot (például: egy alkohol oxidációja, átészterezése) (észter vagy epoxid hidrolízise), amely reaktív köztiterméket eredményez, amely ezután domino reakcióba léphet. Bár egyetlen enzim használható a biotranszformációhoz, vannak olyan esetek is, amikor "több enzim koktélokat" használnak, amennyiben az enzimek logikailag nem zavarják egymást. Ezt a megközelítést Scott és munkatársai alkalmazták. A prekorrin5 (60) szintézisében .14 (11. reakcióvázlat) δ-aminolevulinsavval (ALA, 59), se. 1. fejezet.
(42) 14. O. O MnO2, CH2Cl2, 0 ° C. O. O. OH OH. O. OH 62 6π elektrociklizáció. 61. O. HO. O. OH. OH O O. OH O. O. 63. O. 64. O. A. endo-Diels-Alder-heterodimerizáció. O. O. O B. 64 O. 64. exo-Diels-Alder-homodimerizáció. O. O. HO. HO. OH. OH. O. O. O. O. O H. O H. O. 65: epoxikinol A (40%). O.O.O. 66: epoxikinol B (25%). 12. séma. 1.2.8. Fotokémia által kiváltott domino reakciók Általában a fotokémiai reakciók a kiindulási anyag gerjesztett elektronikus állapotán keresztül mennek keresztül, ezért kapnak szerkezetileg egyedi termékeket, amelyek termikusan nem hozzáférhetők. Másrészt, mivel a fény környezetileg kompatibilis „reagens”, ezek a „zöld” dominófolyamatok felhívják a tudományos közösség figyelmét. A laboratóriumunkban a természetes termék β-ionon (67a; 67 R1 = H, R2 = H) csontvázával rendelkező szubsztrátok fotokémiai viselkedésével kapcsolatos vizsgálatok lehetővé tették egy egyszerű domino módszer létrehozását a diasztereoszelektív rendszerek 1,2-es típusú 4-trioxán 70-es típus (1. egyenlet, 13. reakcióvázlat), amelynek klasszikus nem szekvenciális változatát korábban bemutatták (2. egyenlet, 13. séma) .16 A mechanisztikus javaslat egyetlen műveletben magában foglalja a vegyületek fotokémiai izomerizációját. . 1. fejezet.
(46) Eredmények és vita.
(47) 2. fejezet: 1,2,4-trioxánok fotokémiai domino szintézise.