működik

Amparo Tolosa, Orvosi genetikai hírek

A baktériumok milliói lakják a belünket, amelyek a táplálkozással, az anyagcserével és a védelemmel kapcsolatos különféle funkciók révén hozzájárulnak jólétünkhöz. Kép: E. coli. Országos Allergia és Fertőző Betegségek Intézete (NIH).

A baktériumok milliói lakják a belünket, amelyek a táplálkozással, az anyagcserével és a védelemmel kapcsolatos különféle funkciók révén hozzájárulnak jólétünkhöz. A bélbaktériumok nem lépnek kölcsönhatásba közvetlenül a beleket bélelő hámsejtekkel, hanem egy nyálka réteg választja el őket. Ez segít abban, hogy jelenléte nem váltja ki az immunrendszer válaszát, és hogy a baktérium-ember kapcsolat mindkét fél számára előnyös. Egyes baktériumok azonban képesek behatolni a bél védőbélésébe, és gyulladásos választ kiváltani, amely elősegítheti a vastagbélrák kialakulását.

Két, a Science és a Cell Host & Microb által nemrégiben megjelent tanulmány megmutatja, hogyan kétféle baktérium működik együtt a vastagbélrák kialakulásának elősegítése érdekében. Mindkét baktérium hozzájárul a mikrokörnyezet létrehozásához, amely a vastagbél krónikus gyulladását és az azt követő vastagbéldaganatok kialakulását idézi elő.

Noha a vastagbélrák legtöbb esete szórványos, kis részük öröklődik. A családi adenomatózus polipózis (FAP) egy örökletes állapot, amelyet jóindulatú prekurzor elváltozások kialakulása jellemez, amelyek tumor prekurzor elváltozásokhoz vezethetnek. Az egyik tanulmányban a kutatók elemezték az FAP-ban szenvedő betegek vastagbélének nyálkahártyáját, és olyan régiókat találtak, amelyekben baktériumok biofilmjei képződtek, főként az Escherichia coli és a Bacteroides fragilis baktériumfajok onkogén törzseiből. Az FAP-ban szenvedő betegek bélnyálkahártyája az egészséges emberekhez képest magasabb szintű baktériumok által termelt onkotoxin szintet mutatott.

A csapat ezután elemezte a bél ezen baktériumok általi kolonizációjának hatását a vastagbélrák modell egereiben. A kutatók megállapították, hogy a vastagbél kolonizációja a kétféle baktérium egyikével nagyon kevés tumorhoz vezetett. Mindazonáltal, amikor a vastagbélt a két törzzsel egyidejűleg kolonizálták, az egereknél sok daganat alakult ki, ami arra gondolt, hogy mindkét baktérium együttműködött a vastagbél hámsejtjeinek indukciójában egy tumor rendeltetési hely felé.

Az Escherichia coli és a Bacteroides fragilis fajok onkogén formái két rákkal kapcsolatos toxint termelnek: colibactin (clbB) és a Bacteroides fragilis toxin (bft), ill. Ezek közül az első a DNS-ben mutat mutációt, a második pedig a vastagbél hámsejtjeiben rákot elősegítő molekuláris utakat aktivál. Így a kutatók megfigyelték, hogy a vastagbél mindkét baktérium általi kolonizációja növelte az interleukin-17 - egy citokin, amely részt vesz a gyulladásban - és a DNS károsodását az epithelsejtekben. Mindkét folyamat a daganatok kialakulásának felgyorsulásához és a modell egerek mortalitásának növekedéséhez vezetett, összehasonlítva azokkal, amelyekben egyetlen bakteriális törzset alkalmaztak.

Ezenkívül az egérsorral végzett különböző kísérletekből, amelyekből hiányzott az interleukin-17 expressziója, a kutatók megállapították, hogy a Bacteroides fragillis onkogén törzse elősegíti a nyákréteg emésztését, ami lehetővé teszi az Escherichia coli onkogén törzsének tapadását a vastagbél belső bélése és genetikai károsodást vált ki a sejtekben, ami végül tumor kialakulásához vezet. "Mindkét hatás kombinációja, amely megköveteli a két baktérium együttélését, tökéletes vihart generál a vastagbélrák kialakulásának irányítására" jegyzi meg Cynthia Sears, a Johns Hopkins Bloomberg Intézet munkatársa

Kimmel a rákkutatásról és a munka igazgatója.

A második munkában a kutatók jellemzik a mechanizmus, amellyel a Bacteroides fragilis által termelt onkotoxin szabályozza a rák kialakulását megelőző mechanizmusként a gyulladást kiváltó biokémiai jelátviteli utakat.

A két baktériumfaj hatásmechanizmusa a vastagbélrák kialakulásában. Infografika: Elizabeth Cook, Johns Hopkins Medicine.

A toxin első lépése abban áll, hogy megváltoztatja a belet bélelő sejtréteg permeabilitását, és aktiválja a bennük lévő béta-katenin és NF-kB jelátviteli útvonalait. A celluláris gát megváltozása aktiválja a szövetben élő immunsejteket, amelyek expresszálják az interleukin 17-et. Ez a citozin jelként szolgál önmagukban a hámsejtek és más immunsejtek számára, amelyek az immunrendszer és a molekuláris útvonalak aktiválására irányulnak. Stat3, valamint több immunsejt toborzása a területre. Mindez együttesen gyulladásos választ vált ki. Végül az onkogén toxin indukálja a hámsejtek szaporodását, a Stat3 útvonal hiperaktiválódását és mikroszkopikus tumorelváltozások kialakulását, amelyek végül a daganatok kialakulásához és növekedéséhez vezetnek.

Mindkét mű azt sugallja különböző stratégiák, amelyek lehetővé teszik a rák megelőzését vagy kezelését kettőspont. Először is azt javasolják, hogy azoknál az embereknél, akiknél mindkét onkogén baktérium jelenlétét észlelik, gyakoribb orvosi ellenőrzésen kell átesni. Másrészt olyan gyógyszerek vagy terápiák kifejlesztése, amelyek megakadályozzák ezen baktériumok kolonizációját a vastagbélben, megakadályozhatják onkogén hatásukat. És egy másik lehetőség a toxinok ellen irányuló molekulák vagy vakcinák előállítása lenne, hogy elkerüljék azok aktiváló hatását a tumor kialakulásához vezető molekuláris utakon.